FLUKONAZOLE
Generic names(1) : Flukonazole
Brand Name (1) : Diflucan®
Category(1) : Antifungi
Diskripsi (1)
Diflucon (fluconazole) adalah kelas pertama dari sintesis triazole agen antifungi, dimana dalam bentuk digunakan sebagai suspensi oral dan larutan steril digunakan untuk intrvena. Nama kimia flukonazole adalah 2,4-difloro- α- α” bis (1 H-1,1,2,4 traazol-1- ylmethil ) benzyl alcohol dan formula empiric C13H12F2N6O.
Mekanisme Aksi(2,11)
Seperti imidazole yang lain dan antifungi kelas triazole, flukonazole menghambat fungsi dari enzim sitokrom P450 14α-demethylase. Penghambatan ini mencegah perubahan lanosterol menjadi nergosterol, suatu komponen esensial dari dinding sel jamur ,dan termasuk akumulasi dari 14α-sterols. Fungsi utama dari flukonazole adalah fungiostatik, kemungkinan menjadi fungiosid pada organisme yang tepat dan pada dosis dan pemberian yang tepat.
Pharmacokinetic data(2) :
Bioavaibility : > 90%
BM : 306,3.g/mol
Protein binding : 11-12%
Metabolisme : Hepatic 11%
Half life (dose dependent) : 30 jam
Excretion : renal (61-88%)
Indikasi (1)
Flukonazole diindikasikan untuk pengobatan dari :
Vaginal Candidiasis ( infeksi jamur di vagina yang disebaabkan oleh Candida)
Opapharyngeol dan esophageal candidiasis. Pada beberapa kasus lain juga digunakan sebagai pengobatan infeksi Candida urinary, peritonitis, dan infeksi Candida sistemik, canidemia, candidiasis yang menyebar dan pneumonia.
Profilaksis
Flukonazole juga diindikasikan untuk menghambat dari timbulnya transplantasi sumsum tulang yang disebabkan oleh sitostatika dari kemoterapii dan terapi. Spesimen dari kultur jamur dan tes laboratorium lain yang berhubungan ( serologi, histopatologi) harus mendapatkan terapi utama untuk isolosi dan identifikasi organisme penyebab.
Dosis Dan Penggunaan(1, 8,12)
Dosis tunggal : untuk vaginal candidiasis, dosis yang direkomendasikan adalah 150 mg sebagai dosis oral tunggal.
Dosis ganda : hampir dosis tetap harian dari falukonazole adalah sama untuk oral ( tablet, suspensi, dan penggunaan intravena ). Pada umumnya, dosis utama adalah 2 kali sehari di rekomendasikan pada hari pertama dari terapi untuk menghasilkan konsentrasi plasma yang optimum. Pada penggunaan dosis harian dari flukonazoe sebagai pengobatan dari infeksi selain vagina candida harus didasari dari organisme penginfeksi dan respon pasien dari terapi yang dilakukan. Pengobatan harus berlanjut sampai parameter klinik atau tes laboratorium menunjukkan bahwa flukonazole yang digunakan aktif sebagai terapi. Pada waktu penambahan dari pengobatan dari penyakit yang kambuh dimana disebabkan oleh infeksi AIDS dan Cryptococcoal meningitis atau oropharyngea yang kambuh biasanya memerlukan terapi untuk mencegah relaps.
Oropharyngeal Candidiasis : dosis rekomendasi dari flukonazole untuk oropharyngeal adalah 200 mg untuk hari pertama, diikuti dengan 100 mg sehari sekali. Pada kejadian klinik pada umumnya Oropharyngeal Candidiasis digunakan pada beberapa hari, terapi pengobatan harus dilanjutkan sampai paling sedikit 2 minggu untuk mengurangi kemungkinan relaps.
Esophageal Candidiasis : dosis yang direkomendasikan dari flukonazole untuk Esophageal Candidiasis adalah 200 mg untuk hari pertama, kemudian diikuti 100 mg setiap hari. Dosis tertinggi adalah 400 mg/harii digunakan sebagai dasar pendapat dari respon pasien dari terapi. Pasien dengan candidiasis harus diobati minimum 3 minggu dan paling sedikit 2 minggu dari gejala yang pasti.
Infeksi Candida sistemik : untuk infeksi candida sistemik yang terdiri candidiasis dan pneumonia, dosis terapi optimal dan durasi tidak mempengaruhi. Dosis terbesar yang masih dapat digunakan adalah 400 mg sehari.
Urinary Tract Infection dan Peritonitis : untuk pengobatan dari Candida penyakit urinary dan peritonitis, dosis sehari antara 50-200 mg masih dapat digunakan.
Cryptococcal Meningitis : dosis rekomendasikan untuk pengobatan dari acute cryptococcal meningitis adalah 400 mg untuk hari pertama, diikuti 200 mg sehari. Dosis harian 400 mg digunakan sebagai dasar pendapat dari respon pasien dari terapi.
Prophylaxis in Patient Undergoing bone Morrow Transplantation : dosis rekomendasi yang diberikan sebagai pencegahan adalah 400 mg sehari. Pasien yang mengantisipasi dari granulocytopenia yang parah ( kurang dari 500 neutropil/cu mm) harus diawali dengan penggunaan flukonazole beberapa hari.
Dosis dan Penggunaan untuk Anak:
Oropharyngeal Candidiasis : dosis yang direkomendasikan dari flukonazole untuk candidiasis pada anak adalah 6 mg/kg pada hari pertama, diikuti dengan 3 mg/kg sekali perhari, dimana harus digunakan kurang dari 2 minggu untuk mengurangi kemungkinan relaps.
Esophageal Candidiasis: untuk pengobatan dari Esophageal Candidiasis dosis rekomendasi dari flukonazole untuk anak adalah 6 mg/kg pada hari pertama, diikuti dengan 3 mg/kg sekalisehari. Dosis tertinggi sampai 12 mg/kg/hari dapat digunakan untuk terapi pasien. Pasien dengan Esophageal Candidiasis harus diberikan tidak lebih dari 2 minggu denngan melihat gejala yang pasti.
Infeksi Candida sistemik : untuk pengobatan dari candidemia dosis harian adalah 6 – 12 mg/kg /hari.
Cryptococcal Meningitis : untuk pengobatan Cryptococcal Meningitis akut, dosis rekomendasi adalah 12 mg/kg pada hari pertama diikuti dengan 6 mg/kg sekali sehari, 12 mg/kg sekali sehari boleh digunakan, dimana harus berdasarkan gejala yanag pasti dari pasien.
Tabel dosis penggunanan flukonazole pada anak perhari.
Dosis pada Pasien dengan Penurunan Fungsi Ginjal
Ekskresi utama flukonazole melalui ginjal dalam bentuk tidak berubah. Tidak ada penyesuain dosis untuk terapi tunggal pada vaginal candidiasis pada pasien yang mengalami penurunan fungsi ginjal. Pemberian dosis ganda pada pasien yang mengalami penurunan fungsi ginjal dengan dosis antara 50 – 400 mg dapat dilihat dalam tabel.
Ada pendapat penyesuian dosis secara farmakokinetik hanya dilakukan pada dosis ganda. Penyesuain dosis lebih lanjut tergantung pada kondisi klinis pasien. Dimana penyesuaian dosis dilakukan dengan melihat nilai Creatinin Clearance. Secara farmakokinetik penyesuaian dosis untuk anak yang mengalami penurunan fungsi ginjal, tetapi penurunan dosis dapat dilakukan secara pararel sesuai dosis dewasa.
Kontraindikasi(1)
Flukonazole dikontraindikasikan untuk pasien yang menunjukkan hipersenitivitas baik untuk flukonazole atau bahan tambahan yang digunakan. Tidak ada informasi untuk reaksi hipersenitifitas silang pada flukonazole dengan antifungi azole yang lain. Beberapa pasien mengalami reaksi kulit ( Steven Johnson Syndrome atau toxic epidermal necrolysis).
Kehamilan Dan Menyusui(1)
Flukonazole merupakan obat dengan kategori C bagi ibu hamil. Pada penelitian hewan uji flukonazole menunjukan fetotoxic agen. Wanita yang terapi dengan flukonazole harus menghindari kehamilan sampai 7 hari pemakaian.
Efek Samping(1, 3)
Efek samping flukonazole antara lain :
Gastrointestinal : mual, dyspepsia, rasa yang tak normal, sakit perut, diarrhe. Pada pasien wanita untuk pengobatan vaginal infection pada penggguanan dosis tunggal yang lebih tingga resiko efek samping lebih besar.
Kulit : rash, diffuse reaction with eosinophilia, dan pruritis samapi 5 %. Termasuk juga alopecia dan exfoliative skin reaction (termasuk Stevens Johnson Syndrome dan Lyell’s- Syndrome)
Ginjal, hati, hematology : beberapa pasien khususnya pada pasien dengan infeksi AIDS atau malignancies, dengan perkembangan meningkatan enzim hati, bilirubinAP, BUN, serum creatinin, esosinophillai, anemia, dan leucopenia termasuk agranulositosis seperti trombopenia.
Susunan Saraf Pusat : sakit kepala, vertigo, dan kejang
Jantung : perpanjangan interval QT dan torsade de pointes (aritmia yang serius) mungkin terjadi.
Efek samping yang lain : reaksi anaphylaktis ( termasuk edema wajah, angioedema, dan prurritis). Hipokalemia, peningkatan trigliserida, peningkatan kolesterol juga dapat terjadi.
Peringatan(1)
Hepatic injury : flukonazole jarang digunakan untuk keracunan hati yan serius, termasuk pasien dengan kondisi yang fatal. Penggunaan flukonazole dapat menyebabkan hepatotoksik tidak jelas apa karena dari total pemberian dosis harian, lama terapi jenis kelamin atau umur. Hepatotoksik pada penggunaan flukonazole biasa, tetapi tidak selalu terjadi , dan bersifat reversible. Pasien yang mengalami gangguan fungsi hati apabila menggunakan flukonazole harus dilakukan monitoring untuk perkembangan penyakit hati yang lebih parah.
Anaphylaxis : pada kasus yang jarang telah dilaporkan
Dermatologi : pasien dengan rash yan parah, pengobatan dengan flukonazole harus di monitoring.
Interaksi Obat(1)
Interaksi terjadi antara flukonazole dengan berbagai obat sebagai berikut :
Hipoglikemik oral : hipoglikemia oral akan mengendap apabila diberikan bersaam dengan flukonazole . flukonazole mereduksi metabolisme dari tolbutamid, gliburide, dan glipizidedan meningkatkan konsentrasi plasma dari obat – obat tersebut. Apabila flukonazole diberikan bersama dengan obat- obat tersebut dan golongan sulfonilurea lain, konsentrasi glukosa dalam darah harus di monitor agar tidak terjadi hipoglikemia.
Antikoagulan Kumarin : peningkatan prothrombin time akan terjadi apabila digunakan bersama antara flokunazole dan antikoagulan kumarin, dimana aka terjadi pendarahan (bruising, epistaxis, pendarahan gastrointestinal, hematuria, dan melena), sehingga di sarankan untuk melakukan monitoring prothrombin time.
Fenitoin : flukonazole meningkatkan konsentrasi plasma dari fenitoin. Harus dilakukan monitoring dari konsentrasi plasma pada pasien yang menggunakan fenitoin dan flukonazole secara bersamaan.
Siklosporin : flukonazole meningkatkan level siklosporin pada pasien dengan atau tanpa gangguan fungsi ginjal. Harus dilakukan monitoring konsentrasi siklosporin dan serum kreatinin.
Rifampisin : rifampisin meningkatkan metabolisme dari flukonazole. Peningkatan dosis flukonazole dapat ditambahkan saat pemberian bersama rifampisin.
Teofilin : flukonazole meningkatkan konsentrasi serum dari teofilin, sehingga harus dilakukan monitoring konsentrasi serum teofilin.
Cisapride : telah dilaporkan terjadi gangguan fungsi jantung, termasuk torsade de pointes pada pasien yang menggunakan flukonazole dan cisapride secara bersamaan, dimana dapat menyebabkan peningkatan plasma ceapride dan perpanjangan aksi dari QTc interval., sehingga penggunaan keduanya secara bersamaan harus di kontrol.
Astemizole : pasien yang memakai astemizole atau jenis lain yang dimetabolisme oleh sitokrom P450 bersamaan dengan flukonazole terjadi peningkatan serum plasma dari obat.
Rifabutin : telah dilaporkan terjadi uveitis pada pasien yang mengggunakan flukonazole dengan rifabutin secara bersamaan.
Tacrolimus : telah dilaporkan terjadi nefrotoksik yang menggunakan flukonazole dan tacrolimus secara bersamaan. Psien yang menggunakan flukonazole dan tacrolimus secara bersamaan harus lebih hati- hati.
Benzodiazepam kerja pendek : penggunaan secara oral dari midazolam dan flukonazole menghasilkan peningkatan konsentrasi midazolam dan efek psikomotor. Efek penggunaan antara midazolam dan flukonazole secara oral bersamaan dengan midazolam lebih besar dibandingkan pemberian bersamaan flukonazole dalam intravena.
Stabilitas(1)
Sediaan parental disimpan pada suhu kamar (25°), tidak boleh disimpan pada suhu dingin.
VORICONAZOLE
Generic names (4,5,6,7,9) : Voriconazole
Brand Name (4,5,6,7,9) : Vfend®
Category(5) : Antifungi
Structure(4,9) :
Systematic name(4) :
2-(2,4-difluorophenyl)-3-(5-fluoropyrimidin-4-yl)-1-(1H1,2,4 – triazol – 1 -yl) butan-2- ol
Mechanism of action(8,9) :
Voriconazole bekerja dengan cara :
Menurunkan sintesis ergosterol (komponen sterol yang penting pada membran sel jamur) yaitu dengan menghambat enzim sitokrom P450 14a-demethylase (P45014DM) dan menghambat pembentukan membran sel jamur. Enzim ini memegang peranan penting dalam reaksi biosintesis sterol yaitu mengubah lanosterol menjadi ergosterol. Penghambatan terhadap enzim ini oleh voriconazole adalah lebih panjang bila dibandingkan dengan fluconazole. Penghambatan ini bersifat dose dependent.
Administration(5, 8) :
Oral : Berikan 1 jam sebelum dan sesudah makan
Sediaan :
Oral suspensi (200 mg/5 ml)
Tablet ( 50 mg dan 200 mg )
Parenteral : Berikan dalam infus selama 1-2 jam (kecepatan rata-rata tidak boleh > 3mg/kg/jam)
Sediaan :
Injeksi (powder 200 mg/vial)
Pharmacokinetic data(4, 8) :
Bioavaibility : 96 %
BM : 349, 311 g/mol
Protein binding : 58 %
Volume distribution (Vd) : 4,6 L/kg
Metabolisme : Hepar
Half life (dose dependent) : bervariasi
tmax : 1-2 jam
Excretion : urin (sebagai metabolit inaktif)
Dose(6, 8) :
Dosis untuk anak-anak < 12 tahun : tidak ada data
Dosis untuk dewasa dan anak-anak ≥ 12 tahun :
Pasien yang menerima voriconazole 4 mg/kg IV q12h dapat diberikan sediaan 200 mg PO q12h jika sudah ada toleransi terhadap pengobatan oral.
Pasien yang menerima voriconazole 200 mg PO q12h dapat ditingkatkan menjadi 300 mg q12h jika terapi yang diberikan belum adequat.
Adjustment dosis pada renal insufisiensi :
Voriconazole iv tidak direkomendasikan pada pasien dengan :
CLcr < 50 ml/menit.
Pasien dengan dialisis
Pasien dengan kondisi-kondisi diatas diterapi dengan Voriconazole PO, jika dosis oral belum adequat maka dapat digunakan terapi antifungi lainnya.
Adjustment dosis pada Hepatic Insufisiensi :
Mild to moderate hepatic impairment
Berikan loading dose sesuai standar, dosis maintenance diturunkan 50% dari dosis normal
Severe hepatic impairment
Digunakan jika kentungan yang diberikan lebih banyak daripada kerugiannya, namun lakukan monitoring ketat terhadap toksisitas.
Indication(4, 6, 8, 9, 10) :
Voriconazole merupakan antifungi golongan triazole spektrum luas yang digunakan untuk terapi berbagai macam infeksi yang disebabkan oleh jamur (fungi) yang pada umumnya terlihat pada pasien imunocompromized,antara lain :
Terapi Candidiasis
Terapi infeksi invasif oleh aspergillus spp. (aspergillosis)
Bentuk-bentuk aspergillosis(10) :
1This is the most common site of primary invasive aspergillosis.
Terapi pada infeksi yang sudah resisten terhadap amfoterisin B dan fluconazole (Fusarium spp dan Scedosporium apiospermum)
Terapi infeksi invasif oleh jamur pada pasien yang sudah intolerance atau tidak dapat disembuhkan dengan antifungi lainnya.
Terapi empirik untuk neutropenic fever pada pasien yang menerima nefrotoxin secara bersamaan (siklosporin, tacrolimus).
Profilaksi pada pasien dengan resiko tinggi saat sedang menjalani mini MUD transplantation, mini allogeneic/allogeneic BMTs atau pada pasien dengan GVHD (graft versus host disease) yang parah.
Voriconazole merupakan agen antifungi yang efektif untuk :
Fusarium spp
Scedosporium apiospermum
Side effect(4, 8, 9) :
Common :
Perubahan/gangguan terhadap penglihatan. Gangguan ini dilaporkan sebanyak 30% dari pasien yang menerima voriconazole, dimulai dan berakhir sekitar 30 menit setelah menerima terapi. Gangguan tersebut antara lain :
Blurred vision (penglihatan kabur)
Brightness (silau)
Light sensitivity (meningkatkan sensitivitas mata terhadap cahaya) atau perubahan penglihatan terhadap warna.
Nausea (mual), vomit (muntah)
Headache (sakit kepala)
Swelling (bengkak) atau water retention (retensi air)
Skin rash (kulit kemerahan)
Peningkatan enzim hati
Rare (jarang), namun merupakan efek samping yang berbahaya :
Severe liver damage (kerusakan hati yang parah)
Segera konsultasikan ke dokter jika terjadi ciri-ciri : kekuningan pada mata atau kulit, dark urine, fatigue, nyeri perut.
Acute renal failure
Reaksi alergi
Segera konsultasikan ke dokter jika terjadi ciri-ciri : rash, itching (gatal-gatal), swelling, severe dizziness, kesulitan bernafas.
Parameter yang dimonitoring :
Liver function, Visual function dan Renal function.
Drug Interaction(5, 7, 8) :
Voriconazole dapat berinteraksi dengan beberapa macam golongan obat, antara lain :
Antiansietas (Benzodiazepin) :
Alprazolam
Midazolam
Triazolam
Voriconazole dapat meningkatkan konsentrasi plasma dari benzodiazepin.
HIV protease inhibitor drugs
Amprenavir
Nelvinafir
Saquinavir
Pemakaian bersamaan dengan voriconazole dapat meningkatkan kadar plasma dalam darah pada salah satu dari kedua obat atau kadar plasma dari voriconazole.
Obat –obat yang dapat mengubah ritme jantung (QTc Prolongation pada EKG)
Astemizole
Cisapride
Pimozide
Quinidine
Terfenadine
Voriconazole dapat memperpanjang keberadaan obat-obat ini dalam tubuh sehingga dapat menyebabkan gangguan jantung.
Barbiturat long acting atau carbamazepine
Obat –obat ini dapat menurunkan kadar plasma dari voriconazole di dalam tubuh.
Calcium Channel Blocker (Felodipine)
Voriconazole dapat meningkatkan kadar plasma obat-obat ini dalam tubuh
Imunosupresan
Siklosporin
Tacrolimus
Voriconazole dapat meningkatkan kadar plasma obat-obat ini dalam tubuh
HIV non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (evafirenz)
Pemberian obat-obat ini dengan voriconazole tidak direkomendasikan.
Alkaloid ergot (Ergotamin)
Voriconazole dapat meningkatkan kadar plasma obat-obat ini dalam tubuh
HMG CoA reductase Inhibitor/Statin (Lovastatin)
Voriconazole dapat meningkatkan kadar plasma obat-obat ini dalam tubuh sehingga dapat meningkatkan resiko terjadinya efek samping.
Methadon (Dolophine, Methadose)
Voriconazole dapat meningkatkan kadar plasma obat-obat ini dalam tubuh sehingga dapat meningkatkan resiko terjadinya efek samping.
Rifabutin
Voriconazole dapat meningkatkan kadar plasma rifabutin dan menurunkan kadar plasma dari voriconazole.
Rifampin
Obat ini dapat menurunkan kadar plasma voriconazole
Ritonavir
Obat ini dapat menurunkan kadar plasma voriconazole
Sirolimus
Voriconazole dapat meningkatkan kadar plasma obat-obat ini dalam tubuh
Warfarin
Voriconazole dapat mempertinggi efek antikoagulan dari obat-obat ini sehingga pemberiannya secara bersamaan dapat meningkatkan waktu pendarahan (bleeding time).
16. Proton Pump Inhibitor (omeprazole)
Vvoriconazole dapat meningkatkan kadar plasma dari omeprazole.
Stability(7, 8) :
Simpan tablet atau serbuk injeksi pada suhu 15-30˚C. Hindarkan dari cahaya dan kelembaban.
Larutan rekonstitusi stabil selama 24 jam dalam refrigerator pada suhu 2-8˚C.
Voriconazole compatible dengan larutan :
Laktat Ringer (RL), ½ NS, NS, D5W, D 5 LR, D5NS, D5 ½ NS
Voriconazole incompatible dengan larutan :
Larutan alkaline, bicarbonate, aminofusin 10% dan larutan elektrolit.
REFERENSI
Anonim, 2006, Fluconazole, http://www.RxListMonographs.htm, 16 September 2006
Anonim, 2006, Fluconazole, Wikipedia, The Free Encyclopedia http:\\Shiserver\g\flukonazol\Fluconazole.htm , 16 September 2006
Anonim, 2006, Fluconazole, http://www.drugstore.org, tanggal 16 September 2006
Anonim, 2006, Voriconazole, Wikipedia, The Free Encyclopedia, http://en.wikipedia.org/wiki/Voriconazole, tanggal 16 September 2006
Anonim, 2005, Voriconazole, Micromedex and Multum, http://www.drugs.com/mtm/voriconazole.html, tanggal 16 September 2006
Anonim, - , Guidelines for Use of Voriconazole (Vfend), Hospital of the University of Pennsylvania, http://www.uphs.upenn.edu/bugdrug/antibioticmanual/voriguide.htm, tanggal 16 Sepetember 2006.
Anonim, 2006, Voriconazol, http://www.medicinenet.com/voriconazole- oral/page2.htm, tanggal 16 September 2006
Lacy, C.F, Armstrong, L.L, Goldman,M.P, Lance, L.L,2003, Drug Information Handbook, 11th Edition, American Pharmaceutical Association, Lexi Comp, hal 517, 1452-1454
Lewis, R. E., 2006, Voriconazole, http://www.doctorfungus.org/mycoses/human/aspergillus/aspergillosis.htm, tanggal 16 September 2006
Zeichner, L.O., 2006, Aspergillosis, http://www.doctorfungus.org/mycoses/human/aspergillus/aspergillosis.htm, tanggal 16 September 2006
Lewis, R.E, 2006, Fluconazole, http://www.doctorfungus.org/the drugs/Fluconazole.htm, tanggal 23 September 2006
Jura,S.E dan Hillenbrand, K., 2006, Fluconazole, Pediatric in review, 27 : 15 158-159, American Academy of Pediatrics, tanggal 23 September 2006