DIABETES MELITUS NEFROPATI

FOOT ULC

DEFINISI

Diabetes melitus adalah kelompok gangguan metabolik yang ditandai dengan hiperglikemia, yang berhubungan dengan abnormalitas  metabolisme karbohidrat, lemak dan protein. Hal ini diakibatkan karena kekurangan sekresi insulin, sensitivitas insulin menurun, atau keduanya (Triplitt, C.L, Reasner, C.A and Isley, W.L, 2005).

ETIOLOGI DAN PATOFISIOLOGI (Triplitt, C.L, Reasner, C.A and Isley, W.L, 2005).

• DM tipe 1. DM tipe 1 ini umumnya terjadi pada masa kanak-kanak atau dewasa muda dan biasanya disebabkan oleh destruksi sel β pankreas yang diperantarai sistem imun, menyebabkan defisiensi absolut insulin. . Faktor yang memunculkan respon autoimun tidak diketahui, tapi prosesnya dimediasi oleh makrofag dan limfosit T dengan autoantibodi yang tersirkulasi ke berbagai antigen sel β (seperti antibodi islet cell, antibodi insulin).
• Penyebab DM Tipe 2 adalah resistensi insulin dan defisiensi insulin relatif. Resistensi insulin manifestasinya berupa peningkatan lipolisis dan produksi asam lemak bebas, peningkatan produksi glukosa hepar dan penurunan uptake glukosa ke otot rangka. Disfungsi sel β terjadi progresif dan memperburuk kontrol atas glukosa darah dengan berjalannya waktu. DM tipe 2 ini muncul ketika gaya hidup diabetogenik (asupan kalori berlebih, kurang latihan fisik, dan obesitas) dan resiko ini meningkat pada individu dengan bakat genetik.
• Lain-lain. Penyebab DM selain yang tersebut diatas meliputi gangguan endokrin (akromegali, cushing sindrom), gestasional DM, pancreatitis, kortikosteroid

 

GAMBARAN KLINIK  (Triplitt, C.L, Reasner, C.A and Isley, W.L, 2005).

• Individu dengan DM tipe 1 umumnya tampak kurus dan cenderung berkembang menjadi diabetic ketoacidosis (DKA) ketika insulin tidak diberikan atau dalam keadaan stress berat dengan peningkatan hormon counterregulary (Glukagon). Sekitar 20-40% pasien bermanifestasi dengan DKA setelah beberapa hari mengalami poliuria, polydipsi, poliphagia dan penurunan berat badan.
• Pasien dengan DM tipe 2 seringkali asimtomatik. Namun beberapa mengalami komplikasi lanjut, seperti neuropati. Diagnosa DM tipe 2 harus dicurigai pada pasien obesitas, riwayat keluarga DM tipe 2, wanita yang melahirkan bayi dengan berat lahir besar, pasien dengan hipertensi, atau pasien dengan trigliserida tinggi (>250 mg/dL) atau HDL rendah (< 35 mg/dL).

DIAGNOSIS

Diagnosis diabetes melitus berdasarkan kriteria diagnosis yang ditetapkan oleh American Diabetic Association, 2008 sebagai berikut :

Terdapat gejala DM (polyuria, polydipsia, penurunan berat badan) disertai salah satu dari:

a.       Kadar gula darah acak ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/L)

b.      Kadar gula puasa ≥ 126 mg/dl (7,0 mmol/L)

c.       Kadar gula darah 2jam PP ≥ 200 mg/dl

PENATALAKSANAAN

            Prinsip terapi diabetes melitus pada dasarnya adalah mengkontrol kadar gula darah pada batas hampir normal dan mencegah terjadinya komplikasi makrovaskuler dan mikrovaskuler.

Terapi nonfarmakologi

1.      Mengatur diet

2.      Meningkatkan aktivitas fisik

Terapi farmakologi

1. Insulin

o   Short Acting Insulin

o   Intermidiate acting insulin

o   Long Acting

Tabel 1.1 Farmakokinetik Insulin (Kasper, 2005)

           

Berdasarkan data farmakokinetika tabel diatas, insulin short acting paling cepat diserap dengan durasi efek yang singkat sehingga insulin ini bisa diberikan segera sebelum makan untuk menurunkan glukosa post prandial. Insulin intermediate durasinya sedang dan insulin long acting durasinya panjang pada kedua insulin ini terjadi variasi pada absorpsi dan perbedaaan pada farmakokinetik bisa menyebabkan respon glukosa yang labil, nocturnal hipoglikemia, dan hiperglikemia sewaktu puasa (Triplitt, C.L, Reasner, C.A and Isley, W.L, 2005).

2. Obat Anti Diabetik Oral

o   Sulfonylurea

o   Biguanides

o   Meglitinide

o   Glitazones

o   Alfa-Glucosidase Inhibitor

     

Gambar I.1 Mekanisme Kerja Oral Anti Diabetik (Chehade, J.M and Mooradian, A.D, 2001).

KOMPLIKASI

            Komplikasi-komplikasi diabetes melitus dapat dibagi menjadi 2 kategori :

1.      Komplikasi metabolik akut, yaitu:

v  Ketoasidosis Diabetikum

v  Non Ketotic Hyperosmolar Syndrome

2.      Komplikasi vaskular jangka panjang

          Komplikasi vaskular jangka panjang dari diabetes melibatkan pembuluh-pembuluh kecil (mikrovascular) dan pembuluh-pembuluh sedang dan besar (makrovascular). Mikroangiopati merupakan lesi spesifik diabetes yang menyerang kapiler dan arteriola retina (retinopati diabetik), glomerulus ginjal (nefropati diabetik), neuropati diabetic (sensorik, autonomic termasuk disfungsi seksual dan gastroparesis). Komplikasi makrovaskuler diantaranya cronic heart disease, cerebrovascular disease, peripheral arterial disease. Makroangiopati mempunyai gambaran histopatologis berupa aterosklerosis, dan akan mengakibatkan penyumbatan vaskular. Jika mengenai arteria-arteria perifer maka dapat mengakibatkan insufisiensi vaskular perifer yang disertai klaudikasio intermitent (nyeri betis) dan gangren pada ekstremitas (American Diabetic Association, 2008).

       Gangren (diabetic foot ulcer) mempunyai beberapa faktor resiko seperti pada gambar I.2.

Gambar I.2 Faktor resiko terjadinya foot ulcer (Frykberg, R.G., 2006)

Umumnya infeksi pada diabetic foot ulcer adalah polimikroba (gambar I.3) dengan Staphylococcus serta Streptococcus adalah bakteri yang paling dominan menyebabkan infeksi. Penanganan infeksi pada gangren memerlukan antibiotika yang sesuai. Pemilihan antibiotik secara empiris berdasarkan tingkat keparahan dengan kriteria luka yang mengancam ekstremitas (resiko amputasi) dan mengancam nyawa. Berikut ini adalah antibiotik yang terpilih:

1.      Non limb-threatening infection dengan kriteria ulcer berada pada lapisan superficial, tanpa tanda iskemia, serta penyakit tulang dan sendi (misal osteomylitis) : Untuk infeksi ini dapat digunakan antibiotika peroral yaitu cephalosporin (cefadroxil, cephalexin), fluoroquinolon (levofloxacin), penicilin (amoxilin/clavulanat), kotrimoxazol, doxycycline.

2.              Limb-threatening infection dengan kriteria infeksi yang lebih serius dan akut, dijumpai pada pasien diabetes dengan PAD, terjadi leukositosis serta gejala infeksi lain. Antibiotika yang dapat digunakan : Ampicilin/sulbactam, ticarcillin/clavulanat, ceftazidime + klindamisin, cefotaxim ± klindamisin, Fluoroquinolon + klindamisin, vancomisin + levofloxacin + metronidazol, imepenem/cilastin.

3.      Life-threatening infection. Antibiotika yang dapat digunakan : Ampicilin/sulbactam+aztreonam, Fluoroquinolon+vancomisin +metronidazol, imepenem/cilastin (Frykberg, R.G., 2006)

Gambar I.3. Distribusi bakteri pada diabetic foot ulcer (Frykberg, R.G., 2006)

            Penatalaksanaan terapi diabetic foot ulcer adalah penghentian merokok, koreksi abnormalitas lipid, dan terapi antiplatelet. Pengangkatan jaringan (debridemen) dan penggunaan alas kaki yang sesuai serta perawatan foot ulcer sangat penting pada penanganan awal lesi kaki. Perawatan topikal bisa bermanfaat pada lesi yang lebih parah (Triplitt, C.L, Reasner, C.A and Isley, W.L, 2005).

DIABETES NEFROPATI

Definisi

            Sindrom klinis pada pasien DM yang ditandai dengan albuminuria menetap (> 300 mg/24 jam atau 200 ig/menit) pada minimal dua kali pemeriksaan dalam kurun waktu 3-6 bulan.

Klasifikasi Nefropati Diabetik

Kelainan ginjal pada DM dibagi menjadi 5 tahap :

1.      Tahap 1

Terjadi hipertrofi dan hiperfiltrasi pada saat diagnosis ditegakkan. Laju filtrasi glomerulus dan laju ekskresi albumin dalam urin meningkat

2.      Tahap 2

      Secara klinis belum tampak kalainan yang berarti, laju filtrasi glomerulus tetap meningkat, ekskresi albumin dalam urin dan tekanan darah normal. Terdapat perubahan histologis awal berupa penebalan membrane basalis yang tidak spesifik.

3.      Tahap 3

      Laju filtrasi glomerulus meningkat atau dapat menurun sampai derajat normal. Laju ekskresi albumin dalam urin adalah 20-200 ig/menit atau 30-300mg/24 jam. Tekanan darah mulai meningkat.

4    Tahap 4

      Merupakan tahap nefropati yang sudah lanjut. Perubahan histologis lebih jelas, juga timbul hipertensi pada sebagian besar pasien. Luju filtrasi glomerulus menurun, sekitar 10 ml/menit/tahun dan kecepatan penurunan ini berhubungan dengan tingginya tekanan darah.

5.   Tahap 5

      Timbulnya gagal ginjal terminal

Etiologi Nefropati Diabetik

·         Kurang terkendalinya kadar gula darah (gula darah puasa > 140-160 mg/dl [7,7-8,8 mmol/l]); AlC . 7-8%

·         Faktor-faktor genetic

·         Kelainan hemodinamik (peningkatan aliran darah ginjal dan laju filtrasi glomerulus, peningkatan tekanan intraglomerulus)

·         Hipertensi sistemik

·         Sindroma resistensi insulin (sindroma metabolic)

·         Keradangan

·         Perubahan permeabilitas pembuluh darah

·         Asupan protein berlebih

·         Gangguan metabolik (kelainan metabolisme polyol, pembentukan advanced glycation end products, peningkatan produksi sitokin)

·         Pelepasan growth factors

·         Kelainan metabolisme karbohidrat / lemak / protein

·         Kelainan structural (Hipertrofi glomerulus, ekspansi mesangium, penebalan membrane basalis glomerulus)

·         Gangguan ion pumps (peningkatan Na⁺-H⁺ pump dan penurunan Ca²⁺ ATPase pump)

·         Hiperlipidemia (hiperkolesterolemia dan hipertrigliseridemia)

·         Aktivasi protein kinase C

Karakteristik Nefropati Diabetik

§  Peningkatan material matriks mesangium

§  Penebalan membrane basalis glomerulus

§  Hialinosis arteriol aferen dan aferen

§  Penebalan membrane basalis tubulus

§  Atrofi tubulus

§  Fibrosis interstisial

Penatalaksanaan

1.      Pengendalian gula darah (olahraga, diet, obat anti diabetes)

2.      Pengendalian tekanan darah ( diet rendah garam, obat anti hipertensi)

3.      Perbaikan fungsi ginjal (diet rendah protein, pemberian ACE-I dan atau ARB

4.      Pengendalian factor-faktor ko-morbiditas lain (pengendalian kadar lemak, mengurangi obesitas , dll)

5.      Melakukan gaya hidup sehat (olah raga rutin, diet, menghentikan rokok, membatasi konsumsi alcohol)

6.      Pilihan pengobatan terminal pada kasus nefropati diabetic sering dilakukan  cangkok ginjal dan pancreas.

DAFTAR PUSTAKA

Anderson, P.O., Knoben, J.E, Trotman, W.G., 1999. Handbook of Clinical Drug

Data, 9^th Edition, New York : McGraw-Hill Companies, Inc.

Herfindal, E.T., Gourley, D.R., Hart, L.L., 1992. Clinical Pharmacy and Therapeutic, 5^th Ed., USA: Williams & Wilkins

Katzung, B.G., 2001. Basic & Cilical Pharmacology, 8^th Ed., New York: Mc Graw Hill Companies

Mansjoer, A., Triyanti, K., Savitri, R., Wardhani, WI., Setiowulan, W., 1999. Kapita Selekta Kedokteran edisi ketiga., Jakarta : Media Aesculapius

McEvoy, Gerald K., 2004. AHFS Drug Information, America Society of Health-System Pharmacist : Bathesda

McPhee, S.J., Lingappa, V.R., Ganong, W.F., Lange, J.D., 1994, Pathophysiology of Disease, An Introduction to Clinical Medicine, 1^st Ed., USA: Appleton & Lange

Resee R.E., Betts R.F., and Gumustop B., 2000. Handbook of Antibiotics, Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins.

Triplitt, C.L., Reasner, C.A., Isley, W.L., 2005, Diabetes Mellitus, , In : Dipiro, J.T., Wells, B.G., Talbert, R.L., Yee, G.C., Matzke, G.R., Posey, L.M., (Eds).  Pharmacotherapy, A Pathophysiologic Approach, 6^th ed., New York : McGraw Hill Companies

Infark Miokard Akut

Definisi

Infark Miocard Akut adalah keadaan dimana terjadi ketidakseimbangan supply dan demand oksigen ke myocard karena adanya tombus yang menyumbat arteri koroner menghasilkan iskemia myocardial transmural yang berat, bila belangsung cukup lama akan mengakibatkan nekrosis myocard (Harrison et all, 2008).

Berdasarkan daerah yang mengalami infark, terdapat dua macam infark, yaitu infark transmural dan infark subendokardial. Pada infark transmural, daerah yang mengalami nekrosis mengenai seluruh tebal dinding ventrikel pada distribusi arteri koroner tunggal. Sedangkan pada infark subendokardial, daerah yang mengalami nekrosis terbatas pada sepertiga hingga setengah bagian dalam dinding ventrikel (Schoen, 2004).

Etiologi

Infark miokardium dapat disebabkan oleh hal-hal sebagai berikut :

1.      Pecahnya plak atherosklerosis dan pembentukan bekuan darah (trombus)

Merupakan penyebab utama infark miokardium pada sebagian besar pasien. Plak yang mudah pecah memiliki ciri-ciri antara lain memiliki bentuk yang khas, berserabut tipis, memiliki inti jaringan lemak yang luas, mengandung banyak sel-sel inflamasi seperti makrofag dan limfosit, jumlah otot polos yang terbatas, dan adanya pertumbuhan lesi. Plak yang pecah menyebabkan paparan pada kolagen dan tissue factor. Paparan tersebut menginduksi adhesi dan aktivasi platelet yang menyebabkan rilisnya substansi vasoaktif, antara lain adenosin difosfat (ADP) dan tromboksan A₂ dari platelet. Hal ini menyebabkan vasokonstriksi dan aktivasi platelet. Selain itu, selama terjadinya aktivasi platelet, terjadi perubahan penyesuaian reseptor glikoprotein (GP) IIb/IIIa pada permukaan platelet menyebabkan terjadinya ikatan (cross-link) platelet-platelet satu sama lain melalui jembatan fibrinogen. Proses ini merupakan jalur akhir terjadinya agregasi platelet (Spinler and de Denus, 2008).

Substansi lain yang dapat menyebabkan agregasi platelet adalah serotonin, trombin, dan epinefrin. Di saat yang bersamaan, jalur koagulasi ekstrinsik teraktivasi sebagai akibat paparan komponen darah terhadap inti lemak trombogenik dan endotelium, yang kaya akan tissue factor (Spinler and de Denus, 2008). Jalur koagulasi ekstrinsik tersebut menambah banyaknya trombus sehingga seringkali dalam beberapa menit trombus berkembang dan benar-benar menghambat lumen pembuluh darah koroner (Schoen, 2004).

2.      Penyebab lain

Pada sekitar 10% kasus infark miokardium, timbulnya infark tidak berhubungan dengan plak atherosklerosis. Beberapa penyebab lain tersebut antara lain (Schoen, 2004) :

·      Vasospasme

·      Emboli

·      Tidak dapat dijelaskan

Patofisiologi

Plak aterosklerosis yang tidak stabil dengan karakteristik lipid core besar, fibrous cups tipis dan bahu plak penuh dengan aktivitas sel – sel inflamasi T apabila terjadi ruptur mengeluarkan zat vasoaktif ( kolagen, inti lipid, makrofag, dan tissue factor ) ke dalam aliran darah merangsang agregasi dan adhesi trombosit serta pembentukan fibrin untuk kemudian membentuk trombus. Trombus yang terbentuk dapat menyebabkan oklusi koroner total atau subtotal (Dipiro et all, 2008)

Manifestasi Klinis

            Pasien akan megeluhkan nyeri dada yang sering muncul dan dapat berlangsung lama, shortness of breath, diaphoresis, mual dan muntah. Pada beberapa pasien gejala dapat mirip dengan gangguan gastrointestinal. Rasa nyeri dapat terasa seperti rasa terbakar dan ini dapat dirasakan pada dada, lengan hingga punggung. Gejala yang timbul dapat berbeda dengan adanya perbedaan jenis kelamin dan umur. Pada laki-laki umunya lebih merasakan nyeri dada yang hebat sedangkan wanita lebih sering mengalalami mual dan muntah. Pada pasien yang lebih tua hipotensi atau gejala cerebrovaskular lebih sering muncul ketimbang rasa nyeri dada. Tidak semua gejala STEMI dapat tampak. Dua puluh persen pasien STEMI termasuk dalam kategori  “silent”, dan hal ini lebih sering terjadi pada pasien yang lebih tua dan memiliki riwayat diabetes. Pasien umumnya hipertensi yang berat dapat terjadi atau malah timbul hipotensi. Tachycardia yang signifikan dapat terjadi dengan nadi lebih besar dari 120 per menit yang menandakan luasnya daerah kerusakan. Terdengarnya bunyi mur-mur di jantung yang merupakan manifestasi dari disfungsi otot papillary (Nappi, 2009)

           

Pemeriksaan Penunjang

Infark miokardium biasanya berkaitan dengan trias diagnostik yang khas, yaitu (Brown, 2006):

·      Gambaran klinis pasien

Gambaran klinis pasien yang khas terdiri dari rasa nyeri dada (sering digambarkan sebagai rasa tertekan, berat, atau penuh di dada), diaforesis atau berkeringat, mual, muntah, dan shortness of breath.

·      Elektrokardiogram (EKG)

Merupakan penunjang awal untuk mengidentifikasi dan mengklasifikasikan resiko pada pasien dengan infark miokard akut (Spinler and de Denus, 2008).

·      Biochemical markers

Dirilis oleh sel jantung apabila terjadi cedera sel jantung. Biochemical markers tersebut antara lain :

-          Cardiac Troponin I dan Cardiac Troponin T

-          Creatine Phosphokinase (CPK) dan Creatine Kinase Myocardial Band (CK-MB)

Penatalaksanaan terapi

ST segment elevation infarct myocard

Menurut American Heart Association terapi awal farmakologi seharusnya meliputi : oksigen intranasal ( bila SO2 <90% ), nitroglycerin sublingual, aspirin, β-blocker, unfractional heparin atau enoxaparin, dan fibrinolisis. ACEI diberikan pada pasien dengan LVEF <40%, tanda gagal jantung, atau anterior wall MI.

Non ST segment elevation infarct myocard

Menurut American Heart Association terapi awal farmakologi mirip dengan terapi pada STEMI , kecuali : terapi fibrinolitik tidak diberikan, GP IIb/IIIa reseptor bloker diberikan pada pasien yang beresiko tinggi.

(Wells et all, 2006)

ANTICOAGULATION SERVICE By PHARMACIST

Anticoagulation service can be defined as a service provided by pharmacists to obtain a rational anticoagulation therapy, safe, accurate, and cost-effective. Anticoagulation service was originally carried out by a doctor. But along with the development of health care system, anticoagulation service is then performed by pharmacists (Amy, DW, et al. 2001).

In addition to its health care system development, role switching is also based on several related studies on the effectiveness of anticoagulation therapy by pharmacists versus physicians. In general, the results of these studies stated that the pharmacy anticoagulation service is better than the anticoagulation service doctor (Robert, A., et al, 1996, Dager, WE, et al, 2007, Biscup-Horn, PJ, et al 2008).

Anticoagulation services should be held because of the prevalence of use of anticoagulation drugs, especially oral anticoagulation, is quite high (Baglin, DG, et a 2008). lObat oral anticoagulation is often used is warfarin. warfarin has a narrow therapeutic range and can interact with medications and certain foods. Therefore, patients receiving warfarin therapy lab data must be closely monitored, certainly has a high adherence, and detection of potential occurrence of bleeding (Amy, DW, et al. 2001).

Purpose of the anticoagulation service includes a few things below (Amy, DW, et al. 2001):

1. 1.      Bridging the doctor and patient in the system of systematic anticoagulation therapy service.
2. 2.      Reducing the likelihood of unwanted effects (such as bleeding) due to failure of anticoagulation therapy.
3. 3.      Improving the quality and consistency of service through the development and implementation of guidelines anticoagulation therapy.

Anticoagulation service has many benefits.

Among them (Sara, R.V., et al 2009):

1. Ø  For caregivers: eliminates the need to engage in therapy antikogulant that takes every day.
2. Ø  For doctors: anticoagulation therapy ease the transition from inpatient to outpatient care, eliminating the need to engage in therapy antikogulant that takes every day, the delegation of responsibility to serve the orthopedic patient anticoagulation.
3. Ø  For pharmacists: simplifying the procedures for handling drug interactions and anticoagulation therapy, obtain the authority involved in the treatment of anticoagulation therapy, and to develop pharmacy services.
4. Ø  For patients: reducing the rate of bleeding due to the use of excessive anticoagulation, reducing the incidence of hospitalization due to bleeding, lower incidence of hospitalization due to tromboembolisme, shorten time to hospital, reduce maintenance costs, and lower mortality (Bond, CA, et al 2004).

Anticoagulation services include: initiation of therapy, patient education, blood examination schedule, anticoagulation medication dosage adjustments, drug side effect management, and termination of therapy if possible (Amy, DW, et al. 2001). Anticoagulation service can take place either in hospitals or in clinics. Should an anticoagulation service can last for 7 x 24 hours.

INR, or international normalized ratio is a parameter used in the adjustment of warfarin dose, oral anticoagulation. INR obtained from equation (Hirsh, J., et al 2003):


INR = (Patient PT/MRI PT) ^ISI

PT   = prothrombin time / detik

MRI = rerata prothrombin time

ISI    = indek sensitivitas internasional, dipengaruhi oleh reagen

When used heparin anticoagulation therapy, then the parameter is the value of the aPTT (activated partial tromboplastine time) (Hirsh, J., et al 2001).

By providing counseling, monitoring, and education to the patient, the pharmacist will be able to improve the therapeutic outcome of patients. Counselling conducted to determine the complaints and problems related to therapy. Monitoring mainly occur under laboratory examination schedule. If patients forget to visit the lab, then the patient should be warned. By doing these three things the patient will feel involved in anticoagulation therapy in which they live (Wofford, JL, et al 2008).

In addition, for anticoagulation services to run smoothly it should be supported with the financial strength, support optimal hospital, pharmacist-physician relationship is harmonious, as well as a review of the anticoagulation service workflows (Sara, RV, et al 2009).

DAFTAR PUSTAKA

1. Rizki.P, M.Fatoni, et al, Anticoagulan Service.
2. Amy, D., Waterman, PhD., Gerald, Banet, MSN., MPH., Paul, E. Milligan, RPh., Andrea, Fraizer, R.N., B.S., Ellen, Verzino, PharmD, Brian ,Walton, M.D., Brian, F., Gage, M.D., MSc. Patient and physician satisfaction with telephone-based anticoagulation service. J Gen Intern Med 2001:16:460-463.
3. Robert,  A.,. Hughes, Workshop: Reimbursement for anticoagulation services. Journal of Thrombosis and Thrombolysis 1996:2:301-304.
4. Dager, W.E.,  Gulseth, M.P. Implementing anticoagulation management by pharmacists in the inpatient setting.  American Journal Of Health-System Pharmacy  2007:  64 :1071-1079.
5. Biscup-Horn, P.J.,  Streiff,  M.B., Ulbrich, T.R., Nesbit, T.W., Shermock, K.M.  Impact of an inpatient anticoagulation management service on clinical outcomes.. The Annals Of Pharmacotherapy 2008:42: 777-82.
6. Baglin, D.G., Cousin, D., Keeling, D.M., Perry, D.J., Watson, H.G. Safety Indicators for inpatient and outpatient oral anticoagulant care. Recommendation from British comitte for Standards in haematology (BCSH) and National Patient Agency 2008.
7. Sara, R.V., Campbell, J., Hamann, G., George, C., Spabery, L. Anticoagulation clinic workflow. J AM Pharm Assoc 2009:49:78-85.
8. Bond, C.A.,, Raehl, C.L. Pharmacist-provided anticoagulation management in United States hospitals: death rates, length of stay, Medicare charges, bleeding complications, and transfusions. Pharmacotherapy  2004 :24:1655-8.
9. Hirsh, J., Fuster, V., Ansell, J., Halperin, J.L. American Heart Association / American College of Cardiology Foundation Guide to Warfarin Theraphy. Circulation 2003:107:1692-1711.
10. Hirsh, J., Anand, S.S., Fuster, V., Ansell, J., Halperin, J.L. American Heart Association / American College of Cardiology Foundation Guide to Anticoagulant  Theraphy: Heparin. Circulation 2001:103:2994-3018.
11. Wofford, J.L., Wells, M.D., Sing, S. Best strategies for patient education about anticoagulation with warfarin: a systematic review. BMC Health Service Research 2008:8:40.