PEPTIDE ( SEMAX & SELANK /Cеланк/Selanc ) EFEKTIVITASNYA SEBAGAI ANTIVIRUS

Spektrum obat antivirus tetap menjadi menjadi hal yang sangat penting pada saat ini. Sampai sekarang, penyakit virus, termasuk influenza, herpes, infeksi sitomegaloviral yang dapat ditularkan melalui cairan tubuh penderita, seperti air ludah, darah, atau urine. Penularan tersebut terjadi saat virus dalam keadaan aktif dan yang lainnya tersebar luas dan tidak terkontrol dengan baikinfeksi. Oleh karena itu, pengembangan antivirus baru yang aman sangat penting. Peptida merupakan salah satu dari kelas yang paling menjanjikan,  dari aktif secara fisiologis zat dan kandidat yang kurang dipelajari untuk pembuatan obat-obatan ini. Peptida praktis tidak memiliki sisi negatif efek karena mereka adalah zat endogen. Jadi,pengembangan obat antivirus baru berdasarkan peptida adalah tugas yang mendesak dan penting secara sosial.

Dengan adanya kemajuan pada proses sintesis peptida, para ilmuwan dapat dengan mudah mensintesis berbagai macam peptida yang memiliki perbedaan dalam hal komposisi dan urutan asam amino untuk meniru proses alam.  Peptida merupakan molekul yang terbentuk dari dua atau lebih asam amino. Jika jumlah asam amino masih di bawah 50 molekul disebut peptida, tetapi jika lebih dari 50 molekul disebut dengan protein. Asam amino saling berikatan dengan ikatan peptida. Ikatan peptida terjadi jika atom nitrogen pada salah satu asam amino berikatan dengan gugus karboksil dari asam amino lain. Peptida terdapat pada setiap makhluk hidup dan berperan pada beberapa aktivitas biokimia. Peptida dapat berupa enzim, hormon, antibiotik, dan reseptor.[1]

Antibodi adalah protein yang terlibat dalam sistem kekebalan tubuh. Protein ini mengenali senyawa atau bahan asing yang masuk kedalam tubuh disebut antigen, disingkat dari antibodi generator sebagai langkah awal untuk prosess eliminasi dan penjinakannya. Salah satu contohnya adalah protein limfosit-antigen yang bersama-sama dengan reseptor toll-like mengenali dan menagikat lipopolisakarida yang berasal dari bakteri. Contoh lainnya adalah interferon (IFN) yang dilepasakan oleh tubuh sebagai respons terhadap pendeteksi virus, bakteri, parasit atau sel tumor, dan tumor necrosis factor (TNF) yang terlibat dalam prosess apoptosis (kematian sel).

 

METODE PENULISAN

Metode yang digunakan adalah review jurnal (studi pustaka) terhadap efektivitas peptide terhadap antivirus

 

JURNAL

Semax as a Universal Drug for Therapy and Research

Yang menarik adalah pengembangan obat peptida yang tidak berbahaya yang dapat merangsang kekebalan tubuh. Senyawa semacam itu dapat digunakan baik sebagai zat antivirus dan sebagai onkoprotektor. Diketahui bahwa berbagai subtipe sel T dicirikan oleh produksi sitokin tertentu yang memediasi sejumlah respons spesifik dalam sel yang berbeda. Fungsi normal sistem kekebalan tubuh dibangun di atas keseimbangan berbagai subtipe sel T, termasuk limfosit Th1 dan Th2, dimana fungsi dari Sel TH1 berperan dalam mengaktifkan makrofag untuk meningkatkan kapasitasnya dalam menghancurkan bakteri terfagosit dan Sel TH2 Th2 memproduksi IL-4 dan IL-5. Berdasarkan pada produksi setara dari pengatur sitokin yang sesuai, yang, dalam banyak kasus, untuk menentukan perjalanan dan hasil penyakit.

Perbandingan efek dipeptida in vitro dan in vivo pada sintesis sejumlah sitokin (IFNα, IFNγ, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-8, IL-10, IL -12, IL-18, TNFα) pada tingkat transkripsi dan produksi mereka mengungkapkan sejumlah pola fungsional (Andreeva et al., 2011). Hampir semua dipeptida memiliki aktivitas antivirus terhadap patogen yang diteliti (virus herpes simpleks, influenza A H3N2, virus ensefalomiokarditis) dengan berbagai tingkat. Ini dijelaskan ketika mempelajari induksi respon sitokin di bawah pengaruh peptida dalam norma dan dalam kondisi infeksi virus in vitro. Namun, data yang diperoleh secara in vivo lebih mencirikan aktivitas antivirus peptida yang disintesis. Fragmen minimal dengan sifat antivirus adalah dipeptida Thr ‒ Lys dan Gly ‒ Pro. Pada saat yang sama, dipeptide Gly-Pro memiliki aktivitas antivirus yang lebih besar. Dengan demikian, konsep kemungkinan mengisolasi fragmen minimal yang memiliki aktivitas antivirus dikonfirmasi, yang memungkinkan konstruksi terarah peptida obat baru yang cocok untuk mencegah penyakit.

  

 

MENURUT JURNAL

A New Generation of Drugs: Synthetic Peptides Based on Natural Regulatory Peptides

 

Review ini berfokus pada pertimbangan dua peptida pengatur sintetis, Semax dan Selank, yang merupakan dasar untuk pembuatan obat baru yang digunakan secara efektif dalam pengobatan berbagai penyakit pada sistem saraf. Analog sintetik dari hormon adrenokortikotropik 4 - 10 fragmen (ACTH4-10) Semax adalah agen pelindung saraf yang kuat yang sangat efektif sebagai terapi untuk stroke. Selank disintesis berdasarkan tuftsin imunomodulator alami dimana tufsin adalah tetrapeptida (Thr-Lys-Pro-Arg) yang terletak di domain-F (bagian dari molekul antibodi yang melaksanakan aktivitas biologis (eksekutif) dari kelas antibodi bersangkutan demi menggerakkan sistem kekebalan) dari rantai berat imunoglobulin G dan Ini memiliki efek imunostimulan. Selank adalah anxiolytic kuat yang digunakan sebagai terapi untuk gangguan kecemasan umum dan neurasthenia tanpa efek penenang dan relaksasi otot. Ulasan ini menyajikan hasil penelitian yang bertujuan mempelajari pengaruh peptida ini pada transkripom sel otak.

Regulator Peptida (RP)  adalah regulator biologis endogen universal untuk fungsi seluler dalam tubuh. Mereka adalah bagian dari sistem yang paling rumit dari molekul pensinyalan khusus, yang fungsi utamanya adalah integrasi sistem saraf, endokrin, dan sistem kekebalan tubuh untuk membentuk kesatuan fungsional yang bersatu.

Semax (H-Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro-OH) adalah analog sintetis dari fragmen hormon adrenokortikotropik 4-10 (ACTH4-10). Ini menunjukkan sifat-sifat neuroprotektif dan nootropik yang berbeda dan merupakan dasar untuk sejumlah obat yang digunakan dalam praktek klinis untuk pengobatan penyakit SSP (stroke otak iskemik, ensefalopati discirculatory, atrofi saraf optik, dll.) Dan untuk meningkatkan kemampuan beradaptasi dalam kondisi ekstrem. pada orang sehat.

Selank (H-Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro-OH) adalah analog sintetik dari fragmen pendek rantai berat imunoglobulin G manusia (tuftsin). Ini menunjukkan efek anti ansietas dan nootropik. Obat berdasarkan Selank digunakan dalam terapi untuk gangguan kecemasan umum dan neurasthenia dan untuk meningkatkan kemampuan beradaptasi dalam kondisi ekstrem pada orang sehat.

In vivo, tuftsin dikirim ke sel yang memiliki reseptor spesifik sebagai bagian dari kompleks "antigen-antibodi". Aktivitas biologis utama tuftsin pada sistem imun non spesifik pada bagian seluler yang terdiri dari aktivasi fagositosis oleh granulosit dan makrofag. Ini juga mengaktifkan pinocytosis, meningkatkan aliran pernapasan sel-sel fagosit (sehingga merangsang aktivitas bakterisidal mereka), menghancurkan sel-sel neoplastik, dan mempengaruhi pembentukan antibodi. Tuftsin merangsang pembentukan radikal superoksida dan nitroksida oleh makrofag, yang mengarah pada peningkatan kapasitas pencernaan mereka. Eksperimen in vivo menunjukkan bahwa tuftsin menginduksi aktivitas antibakteri yang kuat tanpa toksisitas yang jelas. Ini meningkatkan aksi sitotoksik limfosit T dan dapat merangsang sintesis antibodi.

Dibandingkan dengan molekul tuftsin asli, efek produk akhir, Selank, pada sistem kekebalan tubuh lebih lemah; Namun, peptida ini memiliki dampak yang kuat dan tahan lama pada SSP. Aktivitas antivirus Selank terhadap virus influenza A (H3N2) dipelajari menggunakan sistem in vitro dan in vivo. Kedua sistem mengungkapkan adanya efek antivirus untuk obat tersebut. Penelitian Selank in vivo menginduksi ekspresi gen IFNα, tanpa mempengaruhi ekspresi gen Il4, Il10, dan TNFα. Mekanisme yang mendasari aksi antivirus Selank mungkin terkait dengan kemampuannya untuk memodulasi keseimbangan sitokin Th1 / Th2.

 Uji klinik, ditunjukkan bahwa Selank benar-benar menghambat ekspresi gen IL6 (peningkatan level IL6 mRNA diamati pada pasien yang menderita penyakit neurologis) pada pasien dengan gangguan kecemasan umum dan neurasthenia, sedangkan itu tidak berpengaruh signifikan pada ekspresi gen ini pada pasien sehat. Sebuah studi in vivo tidak menemukan induksi sitokin yang jelas setelah pemberian Selank. Kecukupan respon imun terhadap stimulus antigenik ditentukan oleh keseimbangan antara respon yang diperantarai sel (Th1) dan humoral (Th2). Perubahan signifikan dalam keseimbangan Th1 / Th2 diamati pada kedua kelompok pasien. Indeks limfositik menurun secara signifikan sebagai hasil dari terapi Selank. Sebaliknya, Selank memiliki efek sebaliknya pada indeks monosit. Dinamika perubahan ini menunjukkan korelasi terbalik yang signifikan, yang secara jelas menyiratkan pengembangan serangkaian reaksi pertahanan yang bertujuan untuk mencegah efek negatif interferon pada jaringan saraf dan menjaga respon imun yang dimediasi sel aktif [180].

Penelitian telah menunjukkan bahwa glyproline memiliki aksi fisiologis tertentu. Dengan demikian, diharapkan bahwa peptida pengatur sintetis, seperti Semax dan Selank, memiliki sifat fisiologis hibrid yang menggabungkan sifat-sifat komponen struktural mereka. Studi tentang sifat antivirus dari fragmen struktural peptida Selank memungkinkan pemilihan Gly-Pro sebagai sekuens asam amino minimum (pharmacophore) yang memiliki efek antivirus yang nyata. Di antara fragmen Selank yang diteliti, tetrapeptide Arg-Pro-Gly-Pro menunjukkan aktivitas antivirus tertinggi terhadap virus influenza manusia A / Aichi2 / 68 (H3N2), virus influenza B / Ohio01 / 05 manusia, virus flu burung ( H5N1), virus herpes simpleks tipe 1 dan 2 (HSV-1 dan HSV-2), cytomegalovirus (CMV), dan virus murine encephalomyocarditis (EMCV) [182]

Menurut hasil studi praklinis dan klinis Semax dan Selank, dapat disimpulkan bahwa kedua peptida aman dan sangat efektif, dan bahwa obat yang berasal dari mereka efektif untuk pengobatan pasien dengan patologi berbeda dari SSP, serta untuk pencegahan penyakit-penyakit ini dan peningkatan stres pada orang sehat. Namun, mengingat bahwa spektrum penuh aktivitas biologis dan mekanisme aksi peptida ini tidak sepenuhnya dipahami, dapat diasumsikan bahwa potensi terapi obat yang berasal dari Semax dan Selank belum habis.

        Upaya penelitian intensif telah bertujuan mempelajari pengaruh Semax pada kondisi patologis yang tidak terkait dengan kerusakan pada sistem saraf. Sebagai contoh, percobaan yang dilakukan dengan menggunakan hewan laboratorium telah menunjukkan efek positif Semax pada perjalanan pankreatitis akut pada tikus. Suntikan intraperitoneal tunggal obat dengan dosis 100 μg / kg mengurangi tingkat kematian hewan, hiperfermentasi, aktivasi peroksidasi lipid, dan permeabilitas pembuluh darah, dan meningkatkan sirkulasi mikro dan mempercepat penyembuhan zona perusakan pankreas. Studi tentang efek Semax pada berbagai model ulserasi menunjukkan efek antiulcer yang nyata dari obat.

Para penulis menyarankan bahwa Semax, terutama dalam kombinasi dengan heparin, mungkin merupakan agen antitrombotik yang menjanjikan. Pemberian semax intranasal berulang dengan dosis 1000 μg / kg dalam keadaan hiperkoagulasi yang disebabkan oleh stres imobilisasi dengan berbagai tingkat menghasilkan efek antistress pelindung yang kuat, yang merangsang sistem antikoagulasi. Selank dan produk degradasinya secara biologis juga memiliki sifat antikoagulan, depibrimerisasi fibrin, dan antiplatelet, dan tidak menyebabkan komplikasi perdarahan, bahkan dalam kasus overdosis. Oleh karena itu, bersama dengan penggunaannya sebagai obat anxiolytic dan nootropic untuk pengobatan gangguan kecemasan umum dan neurasthenia, Selank juga dapat digunakan untuk meningkatkan sifat reologi darah dalam banyak penyakit kardiovaskular, gangguan sirkulasi darah, diabetes, dan aterosklerosis [220] ]

 JURNAL

Antiviral Properties of Structural Fragments of the Peptide Selank

Di antara sekuens ini, tripeptide Pro-Gly-Pro telah terbukti efektif. Kami mempelajari terminal-C urutan Pro-Gly-Pro ini sebagai kelompok pelindung kandidat ketika kami mensintesis peptida yang digunakan sebagai dasar untuk pengembangan beberapa obat, termasuk Semax dan Selank. Dengan demikian, efek Semax sekitar 20 kali lebih lama dibandingkan dengan analog alami ACTH4-10. Demikian pula, Selank memiliki tindakan yang berkepanjangan dibandingkan dengan analog alami taftsin.

Studi eksperimental terbaru telah menunjukkan bahwa glyproline (GPs), pertama-tama Pro-Gly-Pro, juga memiliki efek fisiologis spesifik. Atas dasar data ini, peptida seperti Semax dan Selank dihipotesiskan memiliki sifat fisiologis hibrid. Sebagai contoh, Semax terdiri dari fragmen ACTH4-7, yang mempengaruhi fungsi kognitif, dan fragmen Pro-Gly-Pro dengan sifat neuroprotektif. Selank peptida menggabungkan sifat neuroprotektif dan imunotrofik taftsin dan aksi neuroprotektif Pro-Gly-Pro. Selank telah terbukti memiliki aktivitas antivirus. Selank menginduksi sekresi interferon yang melindungi kultur sel dari efek sitopatologis virus. Selank telah menunjukkan aktivitas antivirus terhadap virus influenza A / Aichi / 1/68 strain H3N2, infeksi herpes eksperimental yang diinduksi oleh HSV-2, dan ensefalomiokarditis viral eksperimental. Di sini, kami menyajikan data tentang pemilihan sekuens asam amino minimal atau farmakofor yang bertanggung jawab atas efek antivirus Selank.

Atas dasar konsep yang disebutkan di atas, kami melakukan studi struktural dan fungsional kami urutan peptida dan studi biologis efeknya in vitro dan in vivo, dipilih dari mereka urutan paling menjanjikan dalam hal efek antivirus diarahkan mereka, dan mengembangkan obat baru. Sesuai dengan pendekatan ini, kami mensintesis 17 peptida baru. Struktur fragmen Selank dibuat setelah pembelahan berurutan asam amino N- dan C-terminal dan sintesis berbagai sekuens yang homolog (fungsi yang berbeda dengan dasar yang sama)  dengan taftsin atau Pro-Gly-Pro. Selain itu, kami memeriksa fragmen Selank dengan asam amino C-terminal yang berbeda dan berbagai glyprolines homolog dengan urutan Selank.

Peptida ini sudah digunakan dalam praktik klinis. Menjadi peptida hibrida yang terdiri dari fragmen ACTH4-7 dan tripeptida Pro-Gly-Pro, Semax homolog dengan Selank karena keberadaan tripeptide Pro-Gly-Pro. Dalam percobaan in vitro dan in vivo sebelumnya, kami menunjukkan sifat antivirus Selank. Sementara sifat antivirus Selank terkait dengan urutan Pro-Gly-Pro, Semax dan peptida lain yang mengandung urutan ini harus memiliki sifat antivirus juga. Semua studi biologi tentang aktivitas antivirus peptida yang disintesis dilakukan sesuai dengan rekomendasi metode untuk studi tentang aktivitas antivirus spesifik dari persiapan farmakologis. Kami memperkirakan aktivitas antivirus peptida pada konsentrasi 10^-6 M. Kami menggunakan peptida sebagai sarana untuk pencegahan segera, dengan peptida yang diberikan bersamaan dengan infeksi virus, serta obat pencegahan yang diberikan sebelum infeksi virus, dan untuk orang yang dirawat, ketika peptida diberikan setelah infeksi virus. Kami melakukan penelitian ini dengan menggunakan virus influenza manusia A / Aichi 2/68 strain H3N2 yang menginfeksi strain sel yang dikultur dari fibroblast ginjal gali (MDCK); virus flu burung

Tabel Spektrum aktivitas antivirus peptida dalam kultur sel

 

Tabel. Kelangsungan hidup tikus yang terinfeksi virus ensefalomiokarditis setelah pengobatan peptida                 

 

(H5N1) diperoleh selama epizooty di antara unggas di Novosibirsk oblast pada Juli 2005, yang ditambahkan ke kultur sel ginjal embrionik babi (PEKC); virus influenza manusia B / Ohio 01/05 ditambahkan ke budaya MDCK; tipe 1 dan 2 herpes simplex virus (HSVs) ditambahkan ke kultur sel ginjal monyet hijau Afrika (VERO); cytomegalovirus (CMV) ditambahkan ke kultur sel fibroblast paru manusia embrionik (EHLF); dan virus tikus ensefalomiokarditis (MEMC), yang digunakan secara in vivo.

Aktivitas antivirus yang lebih tinggi dari peptida dibandingkan dengan obat antivirus yang dikenal digunakan sebagai kriteria efek antivirus mereka. Data in vitro kami menunjukkan bahwa hampir semua peptida yang diteliti memiliki aktivitas antivirus yang signifikan, yang bergantung pada konsentrasi peptida dan waktu pemberian. Sebagai aturan, efek antivirus dari peptida ini lebih tinggi daripada obat yang digunakan untuk perbandingan. Peptida dengan efek antivirus yang signifikan memiliki Prolin dan Glisin pada C termini. Urutan terpendek dengan efek antivirus berbeda yang sebanding dengan pembanding adalah Gly-Pro peptide. Studi tentang sifat antivirus peptida in vivo mendukung data in vitro kami secara umum. Kami juga mempelajari survival tikus yang terinfeksi virus encephalomyocarditis setelah perawatan dengan peptida. Data dari percobaan in vivo disajikan pada Tabel di atas. Telah ditunjukkan bahwa fragmen Selank terpendek dengan sifat antivirus adalah peptida Gly-Pro.

Dengan demikian, konsep kami merancang peptida baru dengan sifat antivirus yang diinginkan memungkinkan kami untuk memilih urutan asam amino terpendek dari fragmen struktural Selank, yang memungkinkan untuk memilih peptida baru yang cocok untuk pengobatan sejumlah penyakit penting secara sosial, seperti influenza, infeksi herpes, dan sitomegalovirus.

 

JURNAL

Ex Vivo Screening of Prospective Peptide Drugs: New Approaches

Subtipe sel T baru-baru ini telah ditemukan, yang telah mengubah konsep kami tentang regulasi imun dan patologi. Subtipe sel T yang berbeda (Th1, Th2, Th17, Treg) menghasilkan sekelompok sitokin yang memediasi serangkaian reaksi spesifik dalam sel yang berbeda, seperti sel dendritik, keratinosit, sel epitel, eosinofil, sel harus, fibroblast, dan neutrofil. Dalam karya ini kami membatasi diri pada studi tentang spektrum sitokin sel mononuklear darah perifer (PBMC), karakteristik terutama dari sel Th1 dan Th2. Hal ini terkait dengan fakta bahwa Th1 dan Th2 termasuk dalam sitokin yang paling baik dipelajari,  mereka mengendalikan arah respons imun dan dapat berfungsi sebagai indikator peningkatan resistensi tubuh dan sel-selnya terhadap infeksi bakteri atau virus.

Diketahui bahwa limfosit Th1 menghasilkan γ interferon dan merangsang imunitas seluler; Limfosit Th2 menghasilkan interleukine IL 4, IL 5 dan IL 13 dan mengaktifkan kekebalan humoral; Limfosit Treg mengeluarkan IL 10 dan mengubah faktor pertumbuhan TGF β dan menekan respon imun; Limfosit Th17 adalah ditandai dengan ekspresi IL 17, IL 6, faktor nekrosis tumor TNFα dan IL 22 dan memainkan peran penting dalam pengembangan patologi autoimun. Sel B mensintesis α interferon (IFN α), IL 1β, dan IL12; monosit / makrofag mensintesis IL 8, IL 18, dan TNF α. Karena itu, fungsi normal sistem kekebalan tubuh didasarkan pada keseimbangan berbagai subtipe sel T, termasuk limfosit Th1 dan Th2, berdasarkan produksi seimbang dari masing-masing sitokin pengatur, yang dalam banyak kasus menentukan perjalanan dan hasil penyakit [ 3–5]. Aktivasi Th1 yang memproduksi IFN γ mengarah pada stimulasi fungsi limfosit T dan makrofag dan pada respon imun yang berkembang sesuai dengan tipe seluler, yang memainkan peran perlindungan kunci terhadap agen intraseluler, termasuk virus. Disintesis pada fase awal infeksi virus, IFNα berpartisipasi dalam aktivasi Th1 dan mampu menginduksi tidak hanya peningkatan ekspresi IL 12, tetapi juga untuk mengubah Th0 dari sintesis sitokin Th2 ke Th1. Diferensiasi limfosit Th0 menjadi Th1 diatur oleh IL12 [4, 5].

Di sini, kami melaporkan data pertama tentang efek heptapeptide Met– Glu-His-Phe – Pro-Gly – Pro (semax) dan sekelompok peptida yang merupakan fragmen struktural dari heptapeptide Thr-Lys-Pro-Arg-Pro –Gly – Pro (selank) pada aktivitas fungsional sistem imun

Kami sebelumnya menunjukkan sifat imunomodulasi dan antivirus dari heptapeptide Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro (selank). Ini adalah dasar untuk pencarian farmakopore yang bertanggung jawab atas sifat-sifat ini dan untuk membuat peptida baru berdasarkan efek anti-infeksi. Tugas yang paling penting adalah untuk mengisolasi farmakope yang bertanggung jawab untuk sifat anti-infeksi dan imunomodulasi dari sekuens asam amino heptapeptide Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro dan untuk membuat berdasarkan kandidat untuk persiapan obat baru. Kandidat peptida yang menunjukkan aktivitas antivirus maksimal dalam percobaan in vitro dan in vivo awal dipilih untuk penelitian kami. Kami menggunakan cycloferon dan ridostin, imunomodulator yang terkenal dan dipelajari dengan baik, sebagai obat referensi.

Tabel 1. Perubahan dalam sintesis mRNA dari sitokin dalam sel darah sukarelawan sehat setelah memengaruhi yang terakhir dengan peptida ex vivo

 

 Untuk mencapai tugas-tugas ini, kami menggunakan metode biologis yang dikembangkan sebelumnya penambahan interferon state (state IFN)  untuk memperkirakan secara ex vivo potensi efek pencegahan dan terapi peptida disintesis dalam sel darah sukarelawan sehat, pasien hepatitis C, influenza pasien, pembawa virus herpes dan infeksi sitomegalovirus, serta pada tuberkulosis, klamidosis dan mikoplasmosis. Semua investigasi pada aktivitas modulasi sitokin dari peptida yang disintesis dilakukan secara ex vivo sesuai dengan pedoman metodologis menggunakan model sel mononuklear darah tepi pasien. Kami mempelajari tingkat ekspresi gen dari 11 sitokin berbeda (IFN α, IFN γ, IL 1β, IL 2, IL 4, IL 6, IL 8, IL 8, IL 10, IL 12, IL 18, dan TNF α), yang dinilai dengan laju sintesis mRNA menggunakan transkripsi balik dan reaksi rantai polimerase (RT-PCR) . Kelompok utama yang darahnya diselidiki adalah 30 pasien dengan TB yang didiagnosis, 50 pasien klamidosis, 50 pasien dengan diagnosis mikoplamosis (Mycoplasma pneumonia dan / atau Mycoplasma hominis), 50 pasien dengan virus hepatitis C (VHC), 60 pasien dengan herpes genital, 30 pasien dengan infeksi sitomegaloviral, 30 pasien influenza dan 120 sukarelawan yang tampaknya sehat pada usia  (18 hingga 35 tahun).

Investigasi yang dilakukan menunjukkan bahwa peptida yang diteliti mengubah ekspresi mRNA dari spektrum sitokin yang diproduksi oleh sel-sel imunokompeten manusia dalam eksperimen ex vivo. Tabel 1 menunjukkan data tentang perubahan sintesis mRNA dalam PBMC sukarelawan sehat yang diobati dengan peptida ex vivo. Telah ditunjukkan bahwa peptida Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro (semax), Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro (selank) dan Thr-Lys-Pro ex vivo memengaruhi ekspresi gen sitokin yang diproduksi oleh Th1. Peptida Arg – Pro – Gly – Pro dan Pro – Gly – Pro mengubah sintesis mRNA sitokin disintesis oleh Th1 dan mono cytes / makrofag. Peptida Pro-Arg-Pro-Gly-Pro, Lys-Pro-Arg mengubah ex vivo transkripsi sitokin yang disintesis oleh Th1 dan Th2. Saat menggunakan peptida Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro (semax) dan Thr-Lys-Pro-Arg, penekanan atau aktivasi gen ex vivo diamati untuk sitokin yang disintesis oleh Th1, Th2, dan monosit / mac rophages. Peptida Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro dan Gly-Pro menyebabkan ex vivo perubahan ekspresi gen sitokin yang disintesis terutama oleh Th2. Peptida Thr-Lys-Pro-Gly-Pro, Thr-Lys, dan Arg-Pro mempengaruhi sintesis pada level transkripsi sitokin yang disintesis oleh Th2 dan monosit / makrofag.  

Kami dapat mengantisipasi bahwa peptida yang menyebabkan ekspresi gen dalam sitokin Th1 akan mengaktifkan imunitas seluler dan secara umum berkhasiat dalam pencegahan atau pengobatan infeksi yang disebabkan oleh virus dan parasit intraseluler lainnya. Dapat dibayangkan bahwa peptida yang mengaktifkan gen sitokin Th2 akan merangsang imunitas humoral dan mungkin berkhasiat pada infeksi yang disebabkan oleh agen ekstraseluler. Namun, kedua jenis respon imun ini dapat terganggu (diubah) pada banyak penyakit.

Data kami adalah yang pertama menunjukkan bahwa peptida yang diteliti dapat berbeda mempengaruhi sintesis mRNA sitokin yang diproduksi oleh sel imunokompeten berbeda dalam sel darah sukarelawan sehat. Aktivasi sistem kekebalan dikontrainasi pada beberapa penyakit, sedangkan sintesis berlebihan beberapa sitokin (IL 4, IL 10, IFN γ, dan IL 2) dapat berfungsi sebagai indikator eksaserbasi. Oleh karena itu, peptida yang diteliti (seperti Arg-Pro-Gly-Pro dan Pro-Gly-Pro) menekan transkripsi IL 4, IL 10, IFN γ mungkin menjanjikan untuk mengobati penyakit autoimun (multiple sclerosis, alergi , dll.).

Tabel 2 Potensi kemanjuran peptida ex vivo pada sukarelawan sehat, pasien dengan hepatitis C, herpes genital, klamidosis, mikoplasmosis, tuberkulosis, influenza, ARVI dan pasien dengan infeksi CMV.

 

 

Data ini memungkinkan kami untuk menyarankan bahwa, dalam aplikasi klinis, di samping peningkatan seluler secara langsung dalam kasus perubahan spektrum sitokin yang diproduksi, peptida yang diteliti juga dapat mengaktifkan kekebalan anti infeksi. Berasal dari data yang diperoleh yang menunjukkan kemampuan peptida yang diteliti untuk mengubah secara ex vivo ekspresi gen dalam sitokin dalam PBMC pasien, dimungkinkan untuk memilih peptida yang menjanjikan secara klinis yang mungkin manjur pada penyakit menular. Sebagai contoh, dalam aktivitas anti infeksi pada klamdidiasis dapat menjadi karakteristik peptida Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro (selank) efikasi mencapai 80%, Pro-Arg-Pro-Gly-Pro, Pro-Gly-Pro, dan Gly –Pro – Gly – Pro, Gly – Pro – Gly; dalam mikoplasmosis efikasi nya 60% , peptida Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro (selank), Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro, Pro-Arg-Pro-Gly-Pro, Pro-Gly-Pro, dan Gly – Pro – Gly; pada TBC, Thr – Lys – Pro – Arg – Pro – Gly – Pro (selank), Thr – Lys – Pro – Gly – Pro, Lys – Pro-Arg-Pro-Gly – Pro, Pro-Gly – Pro, dan Gly –Pro – Gly.

Untuk mengkonfirmasi hal ini, peptida yang disintesis dipelajari dalam PBMC pasien dengan penyakit menular (TBC, klamidosis, mikoplasmosis, virus hepatitis C, influenza, infeksi herpes dan sitomegaloviral).

Efek terapi potensial dari peptida yang disintesis dipelajari dengan metode biologis (status IFN yang diperluas). yang mengkonfirmasi kebenaran saran kami. Data ini diberikan pada Tabel 2, yang menunjukkan efek terapi potensial ex vivo (persentase dari jumlah subyek sehat dan pasien yang diperiksa) dari peptida yang diteliti, dibandingkan dengan imunomodulator ridostin dan cycloferon yang terkenal dan populer. Telah dibuktikan bahwa pasien klamidiosis mengembangkan resistensi seluler terhadap peptida yang terdaftar di atas, yang disertai dengan potensi anti infeksi sel darah dan tubuh yang meningkat secara keseluruhan dalam 60-80% kasus. Pada pasien dengan infeksi mycoplasmosis persiapan yang dipilih menunjukkan maksimum efek terapi potensial pada 45-60% kasus. Ini adalah peptida terpilih yang memiliki aktivitas terapi potensial pada 50-70% kasus TB.

Mengenai penyakit virus, peptida Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro (selank), Pro-Arg-Pro-Gly-Pro, Pro-Gly-Pro dan Lys-Pro-Arg dapat digunakan dalam terapi kompleks virus hepatitis C, karena dalam PBMC pasien persiapan ini merangsang sintesis mRNA dalam sitokin yang diproduksi oleh Th1 yang membantu menekan reproduksi agen dan menghilangkannya. Pada influenza dan infeksi virus pernapasan akut (ARVI) efek potensial diindikasikan untuk peptida Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro (selank), Thr-Lys-Pro-Gly-Pro, Arg-Pro-Gly –Pro, Thr – Lys – Pro, Lys – Pro – Arg dan Gly – Pro – Gly – Pro; dalam herpes untuk peptida Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro (selank), Thr-Lys-Pro-Gly-Pro, Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro, Pro-Arg-Pro- Gly – Pro, Arg – Pro – Gly – Pro, Pro – Gly – Pro, Thr – Lys – Pro, Gly – Pro, Gly – Pro – Gly – Pro dan Gly – Pro-Gly; pada infeksi CMV untuk peptida Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro (selank), Thr-Lys-Pro-Gly-Pro, Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro, Arg-Pro-Gly –Pro, Pro – Gly – Pro, Thr – Lys – Pro, Lys – Gly – Pro, Arg – Pro dan Gly – Pro. Meningkatnya produksi sitokin Th2 dalam hal persistensi virus dari proses dan / atau perkembangan penyakit kronis adalah salah satu mekanisme yang mengarah pada kelainan dalam respon imun yang memadai pada VHC, influenza dan ARVI, herpes genital dan infeksi CMV. Oleh karena itu, peptida yang membantu mengatur keseimbangan Th1 / Th2 dapat memiliki khasiat terapeutik pada penyakit-penyakit di atas.

Berdasarkan data Tabel 2, kita dapat memperoleh persentase kasus (dari jumlah subyek yang diselidiki) di mana peptida yang diteliti mungkin berkhasiat untuk mengobati pasien dengan penyakit menular.

KESIMPULAN PADA REVIEW JURNAL INI

1.      Petptida pada semax maupun pada selank miliki senyawa antivirus yaitu pada dipeptide thr-lys dan Gly-Pro yang memiliki aktivitas anti virus

2.      Pada selank memang memiliki efektivitas dari antivirus yang lebih baik dari semax karena berasal dari analog sintetik dari fragmen pendek rantai berat imunoglobulin G manusia (tuftsin) Ini memiliki efek imunostimulan. Dan tufsin berasal dari  tetrapeptida (Thr-Lys-Pro-Arg) yang terletak di domain-F (bagian dari molekul antibodi yang melaksanakan aktivitas biologis (eksekutif) dari kelas antibodi bersangkutan demi menggerakkan sistem kekebalan tubuh

3.      Pada selank lebih banyak digunakan untuk terapi  gangguan kecemasan umum dan neurasthenia tanpa efek penenang dan relaksasi otot, yang dimana ini sangat erat hubungannya dengan psikoneuroimunologi, dengan mekanisme apabila  orang yang cemas atau steress dapat melepaskan  hormone steroid dan hormone cortisol. Selanjutnya cortisol memobilisasi aktifitas hampir semua sistem homeostasis salah satunya adalah , sistem imun. Apabila menekan fungsi imun pada sebagian sistem imun, sehingga sel imun spesifik seperti leukosit dan sitokin mengalami reposisi, sehingga Penekanan T helper (Th1) dan peningkatan T helper (Th2) Terjadi disregulasi neurohormon yang berekspresi dengan supresi respon imun anti tumor , Sel tersebut dikirimkan ke bagian tubuh yang paling berisiko luka atau terkena infeksi, seperti kulit dan kelenjar limfe. Dalam hal ini sering disebut dengan paradox cortisol. Sehingga penggunaan selank bekerja sinergis menrunkan kecemasan dan stress sehingga dapat meningkatkan daya tahan tubuh.

4.      Pada penelitian in Vivo Selank yang berasal dari tuftsin , sel yang memiliki reseptor spesifik sebagai bagian dari kompleks "antigen-antibodi". Aktivitas biologis utama tuftsin pada sistem imun non spesifik pada bagian seluler yang terdiri dari aktivasi fagositosis oleh granulosit dan makrofag. Ini juga mengaktifkan pinocytosis, meningkatkan aliran pernapasan sel-sel fagosit (sehingga merangsang aktivitas bakterisidal mereka), menghancurkan sel-sel neoplastik, dan mempengaruhi pembentukan antibodi.

5.      Dalam percobaan in vitro dan in vivo sebelumnya, kami menunjukkan sifat antivirus Selank terkait dengan urutan Pro-Gly-Pro, Semax dan peptida lain yang mengandung urutan ini harusnya juga memiliki sifat antivirus.

6.      Pada jurnal Antiviral Properties of Structural Fragments of the Peptide Selank peptida dengan efek antivirus yang signifikan memiliki Prolin dan Glisin yang di tunjukkan dengan hasil penelitian survival tikus yang terinfeksi virus encephalomyocarditis setelah perawatan dengan peptida

7.      Pada penelitian lanjutan yang menjukkan bahwa peptida yang diteliti dapat mengubah mRNA dari spektrum sitokin  adalah Peptida Arg – Pro – Gly – Pro dan Pro – Gly – Pro mengubah sintesis mRNA

8.      Dari hasil penelitian ex vivo dengan pembanding terapi dengan Ridostin dan Cycloferon , pada Peptide Selank menunjukkan angka yang lebih dari 50% efektivitas nya pada pasien Hepatitis- C 60% , genitas Herpes 60% , clamdidiasis 80% , mycoplasmosis 60% , dan tuberculosis 60%.

9.      Semax dan Selank menunjukkan efektifitasnya pada pasien Chlamdidiasis.

Dengan demikian, kami dapat menyarankan bahwa, di samping kemungkinan peningkatan langsung dalam resistensi sel terhadap infeksi, sebagai akibat dari perubahan dalam spektrum sitokin, peptida yang diteliti dapat mengaktifkan kekebalan anti infeksi di bawah kondisi klinis. Data yang diperoleh menunjukkan kemungkinan menggunakan peptida di atas untuk pencegahan dan terapi terpadu sejumlah infeksi asalkan sensitivitas seluler individu diketahui dan obat yang optimal dipilih.

by : HP. Hadi

Halal Assurance System 23000

Kriteria 6 :
Produksi halal hanya dibolehkan di fasilitas produksi yang bebas najis.

Fasilitas Produksi : semua lini produksi dan peralatan pembantu yang digunakan untuk menghasilkan produk, baik milik sendiri atau menyewa dari pihak lain.

Fasilitas kontak bahan/produk :

•      Harus bebas Babi (pork free)

•      Harus ada pencucian sebelum digunakan untuk produksi produk halal

Fasilitas dapat digunakan secara bersama untuk bahan/produk halal selama dapat menjamin tidak terkontaminasi najis

Pencucian, fasilitas yang terkena najis :

Jenis Najis	Contoh	Cara Mensucikan
1. Berat	Jilatan (air Liur) Anjing, Babi dan turunannya	Dibasuhkan 7x dengan air yang salah satunya dicampur tanah/bahan kimia.
2. Sedang	Air kencing, kotoran manusia/hewan, dll	Dicuci hingga hilang warna bau dan rasa najisnya.
3. Ringan	Air kencing bayi laki-laki yang hanya minum ASI	Diperciki air atau dengan lap basah.

 

Kriteria 7

•      Perusahaan harus mempunyai prosedur tertulis pencucian fasilitas produksi. prosedur harus menjamin proses pencucian dapat menghilangkan berbagai pengotor, termasuk bahan haram/najis selain babi, serta tidak terjadinya kontaminasi bahan/produk oleh bahan haram/najis.

•      Bahan pembantu yang digunakan dalam pencucian fasilitas (Cleaning agent, sanitizer) tidak boleh berasal dari bahan haram atau najis.

CARA PENGAMBILAN , PENANGANAN SAMPEL INDUSTRI FARMASI

www.statistikian.com 

Dalam CPOB tahun 2012

Untuk memastikan keseragaman bets dan keutuhan obat, prosedur tertulis yang menjelaskan pengambilan sampel, pengujian atau pemeriksaan yang harus dilakukan selama proses dari tiap bets produk hendaklah dilaksanakan sesuai dengan metode yang telah disetujui oleh kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) dan hasilnya dicatat. Selama proses pengolahan dan pengemasan bets hendaklah diambil sampel pada tengah, awal, dan akhir proses oleh personil yang ditunjuk

Sampling

Suatu metode dengan mengambil sampel yang mewakili dari suatu populasi dan menggunakan data tersebut sebagai suatu informasi penelitian (Frey et al, 2000) ,  Analisa di industri farmasi bersifat destruktif (merusak) sehingga produk tidak dapat digunakan kembali maka dilakukan pengambilan sebagian kecil produk yang mewakili suatu bets untuk dilakukan pengujian hal ini juga tertuang dalam  aturan CPOB 2012 yang berbunyi  "Keabsahan kesimpulan secara keseluruhan tidak dapat dilakukan terhadap sampel yang tidak mewakili suatu bets" (CPOB, 2012)

Perbedaan sampling yang digunakan saat In Process Control dengan Validasi prosess adalah 

In Process Control	Validasi Proses
•Sampel yang diambil lebih sedikit	Diambil selama proses berlangsung dengan selang waktu tertentu sesuai prosedur yang telah ditetapkan pada masing-masing produk
•Sampling yang dilakukan hanya dibeberapa titik sesuai dengan prosedur masing-masing produk

Hal - hal yang perlu di perhatikan saat melakukan sampling adalah 

1. Pastikan identitas produk yang disampling benar
2. Pastikan pastikan jumlah dan titik sampling benar
3. Gunakan APD saat di area gudang
4. Pastikan wadah dan alat sampling bersih
5. Pastikan ruangan bersih dan telah disanitasi
6. Pastikan label “Sudah Disampling” sudah dibuat dan di coret paraf setelah sampling

 

PENGELOLAAN SISTEM KALIBRASI (CALIBRATION SYSTEM MANAGEMENT) DALAM PERUSAHAAN

Pastikan semua pemeriksaan, pengukuran, dan pengujian instrument/alat ukur sesuai dengan penggunaannya dan menghasilkan nilai yang valid. Untuk mencapai hal ini, sebuah perusahaan menetapkan batas akurasi dan presisi tert. Ketika batas toleransi tidak terpenuhi, laporan penyimpangan dibuat sesuai aturan GMP termasuk ketentuan tindakan perbaikan untuk menetapkan kembali batas-batas dan mengevaluasi  dampak buruk pada kualitas produk.  Standar terkalibrasi yang digunakan untuk pemeriksaan, pengukuran, dan pengujian instrument kalibrasi tertelusuri terhadap standar nasional atau internasional (NIST), dan ketelusuran (traceability) diperlukan bersama catatan kalibrasi. Pemilihan dan pelatihan personil kalibrasi yang kompeten merupakan pertimbangan penting dalam membentuk dan mempertahankan pengukuran dan program kalibrasi yang efektif. Hanya personil yang memiliki latar belakang teknis pelatihan yang diperlukan, dan berpengalaman dapat melakukan kalibrasi.

INSTRUMENTS MASTER LIST 

   

Untuk setiap instrument/alat ukur, akan dirinci minimal informasi berikut:  

• ID No
• Deskripsi (Description) 
• Lokasi fungsi (Functional Location)
• Pembuat (Manufacturer)
• Lokasi (Location)
• No Model (Model No).
• No Seri (Serial No).
• Range instrumen (Instrument Range)
• Toleransi (Tolerance)
• Range Operasi (OperationalRange)
• Jumlah titik kalibrasi (No. of calibration points)
• Frekuensi (Frequency)
• Kalibrasi dilakukan oleh (internal atau pihak ketiga) / (Calibration Performed by (internal or Third Part)

STANDAR KALIBRASI (CALIBRATION STANDARDS)

Standar yang digunakan untuk mengkalibrasi peralatan yang dapat tertelusuri seperti KAN, NIST, atau standar nasional atau internasional lainyang diakui. Ketertelusuran dapat dicapai melalui laboratorium kalibrasi kontrak menggunakan NIST.  Jika In-house standar digunakan, maka sepenuhnya dijelaskan dalam catatan sistem mutu. Standar indipendent atau In-house akan  ditangani secara tepat sesuai prosedur tertulis sebagaimana diperlukan untuk kegiatan kalibrasi lain.  Item dikalibrasi dengan sistem pengukuran, standar dan bahan referensi / instrumen dengan akurasi dan range memadai untuk memverifikasi kinerja item yang dikalibrasi berada pada batas toleransi yang ditentukan. 

PERSYARATAN SUPPLIER (SUPPLIER REQUIREMENTS)

Supplier kalibrasi harus: 

1. Memberikan bukti obyektif catatan kualitas, pengendalian lingkungan, file sejarah peralatan, dan bahan berkualitas lainnya yang relevan. 
2. Menggunakan prosedur yang disetujui yang menguraikan metodologi yang digunakan dalam memelihara dan mengkalibrasi peralatan pengukuran dan peralatan pengujian  
3. Melakukan kegiatan pemeliharaan dan kalibrasi memenuhi persyaratan organisasi tertentu .
4. Memberikan sertifikat akreditasi kompetensi yang berdasarkan kriteria yang dapat diterima secara internasional  (misalnya KAN, ISO / IEC 17025: 2005). 

STRATEGI KALIBRASI (CALIBRATION STRATEGY)

Kalibrasi akan dilakukan mengikuti GMP, pedoman teknis dan sesuai dengan SOP terkait. Tujuan dari kalibrasi adalah untuk memastikan informasi yang valid diberikan oleh instrumen yang dapat memiliki dampak langsung maupun tidak langsung pada kualitas produk dan kontrol.  Jika pemasok kalibrasi eksternal digunakan, berikut ini akan diperlukan dari pemasok: 

• Prosedur kalibrasi tertulis atau nomor referensi; 
• Catatan kalibrasi; 
• Staf terlatih; 
• Standar dapat dilacak pada NIST atau standar lainyang diakui secara nasional dan internasional. 

Jika supplier kalibrasi memiliki ISO / IEC 17025: 2005 atau dengan akreditasi KAN (Komite Akreditasi Nasional).

CALIBRATION (Kalibrasi) di Industri

(Gambar : https://www.proxsisgroup.com/pentingnya-
melakukan-kalibrasi-alat-ukur-anda/)

           Tujuan dari kalibrasi adalah Memberikan rincian program aktifitas kalibrasi yang terdokumentasi, dan akan mengidentifikasi, membentuk dan menjaga program kalibrasi yang berkelanjutan. Mengidentifikasi persyaratan kalibrasi untuk memastikan bahwa semua aktifitas yang berkaitan dengan kualitas produk sesuai persyaratan cGMP, dan memberikan bukti terdokumentasi yang memastikan bahwa semua instrumen yang digunakan untuk pengukuran bekerja secara benar. Kalibrasi: serangkaian operasi yang menetapkan, di bawah kondisi tertentu, hubungan antara nilai yang ditunjukkan oleh instrumen atau sistem pengukuran, pencatatan, pengontrolan, atau nilai yang ditunjukkan oleh alat ukur terhadap nilai standar referensi yang diketahui. Kalibrasi ada 2 jenis apabila di dalam sebuah perusahaan

• Kalibrasi internal: kalibrasi yang dilakukan oleh petugas dari Perusahaan yang sudah bersertifikat. atau staf yang sudah memiliki sertifikasi
• Kalibrasi eksternal: kalibrasi yang dilakukan di luar perusahaan oleh mitra yang ditunjuk dan terakreditasi KAN (Komite Akreditasi Nasional), NIST atau komite akreditasi kalibrasi internasional lain.

Dalam hal ini ada beberapa istilah / definisi  dalam kalibrasi yang harus di ketahui yaitu :

• Akurasi: kedekatan antara nilai yang diamati atau diukur terhadap nilai referensi yang dapat diterima. 
• Adjustment (Penyesuaian): tindakan untuk menjadikan alat ukur berkinerja stabil dan bebas dari ketidakjelasan sesuai penggunaannya. 
• Interval Kalibrasi:  waktu antara kalibrasi terhadap kalibrasi berikutnya 
• Drift: variasi lambat dengan karakteristik waktu pengukuran alat ukur. 
• International (Measurement)standard: sebuah standar yang diakui secara internasional sebagai nilai dasar untuk mengoreksi nilai standar lain pada kuantitas yang terkait.  
• GMP instrument:  instrumen yang digunakan untuk mengukur, memantau, mencatat atau mengontrol parameter dalam pembuatan, pengolahan, pengepakan suatu produk obat. 
• Loop: Kombinasi 2 atau lebih instrumen sedemikian rupa sehingga sinyal yang dikeluarkan dari satu ke yang lain dengan tujuan mengukur atau mengendalikan variabel proses. 
• Pengukuran: rangkaian operasi yang bertujuan menentukan nilai kuantitas. 
• Instrumen pengukur: Sebuah perangkat dimaksudkan untuk mengukur, sendiri atau bersama dengan instrumen tambahan lain. 
• Devices, instrumen, bahan, peralatan tambahan, dan instruksi, itu semua diperlukan untuk melaksanakan pengukuran.Alat ukur harus memiliki karakteristik pengukuran sesuai  penggunaannya (misalnya akurasi, stabilitas, range dan resolusi).
• Pengukuran Standar: suatu instrumen pengukuran, bahan rujukan atau sistem yang dimaksudkan untuk menetapkan, merealisasikan atau memperbanyak suatu nilai unit atau lebih nilai kuantitas untuk menjadikan alat ukurdapat dibandingkan terhadap alat ukur lain  
• Pelacakan pengukuran:  kemampuan untuk mengaitkan hasil setiap pengukuran terhadap standar nasional (atau lain) melalui rantai perbandingan tak terputus .
• Presisi:    kedekatan antara hasil pengukuran yang diperoleh dalam kondisi sama dari Tidak memiliki satuan ukuran dan hanya menunjukkan tingkat pengulangan, yaitu, seberapa dekat nilai-nilai dalam serangkaian pengukuran ulangan sesuai satu sama lain. Pengulangan adalah hasil dari resolusi dan stabilitas.
• Standar referensi: sebuah standar, umumnya dari kuantitas pengukuran tertinggi yang tersedia dilokasi tertentu, dimana pengukuran berasal dari lokasi tersebut 
• Resolusi (dari alat penunjuk): Sebuah ekspresi kuantitatif dari kemampuan suatu alat penunjuk yang sangat berarti membedakan antara nilai-nilai yang berdekatan langsung dari kuantitas yang ditunjukkan. 
• Sensor: bagian dari sebuah loop atau instrumen yang pertama mendeteksi nilai variable proses, dan mengikuti sirkuit tertentu. Juga dikenal sebagai detektor atau elemen primer. 
• Rentang pengukuran tertentu : serangkaian nilaiuntuk mengukur dan dimana kesalahan alat pengukuran berada pada limit yang ditetapkan 
• Toleransi: total penyimpangan parameter yang diperbolehkan dari nilai yang ditetapkan. 
• Rentang: rentang kalibrasi adalah daerah antara batas di mana kuantitas diukur, diterima atau dirubah. 
• Instrument Master List: berisi informasi yang relevan tentang semua instrumen yang terlibat dalam pembuatan product's dan sistem GMP terkait. 
• Rencana kalibrasi: dokumen yang menetapkan informasi yang relevan untuk pengelolaan aktifitas kalibrasi, misalnya, frekuensi kalibrasi dan tanggal kalibrasi. 
• Label kalibrasi  label yang ditempatkan pada instrumen yang dikalibrasi yang menetapkan status kalibrasi. 
• Label kalibrasi ulang label yang ditempatkan pada instrumen yang dikalibrasi yang menetapkan tanggal kalibrasi berikutnya. 

Next Page : 

PENGELOLAAN SISTEM KALIBRASI (CALIBRATION SYSTEM MANAGEMENT

Laktosa anhidrat

Bentuk pemerian dari Laktosa anhidrat sebuk berwarna putih dan laktosa anhidrat mengandung anhidrat b-laktosaanhidratdan a-laktosa. Laktosaanhidratbiasanyamengandung 70-80% anhidrat b-laktosadan 20-30% anhidrat a-laktosa.

Laktosa berfungsi sebagai eksipien tablet pada metode kompresi langsung, pembawa serbuk kering pada inhaler, pengisi tablet dan kapsul serta filler tablet dan kapsul. Laktosa anhidrat banyak digunakan dalam metode kompresi langsung serta sebagai filler tablet dan kapsul maupun pengikat.

Laktosa anhidrat dapat digunakan pada obat yang kelembapan sensitif karena kadar air yang rendah dan juga dapat digunakan dalam suntikan intravena. Bentuk kelarutannya larut dalam air. Pertumbuhan jamur dapat terjadi pada kondisi lembab yang nilai RH nya 80% dan diatasnya. Laktosa dapat menimbulkan warna cokelat pada penyimpanan dengan reaksi yang dipercepat oleh suhu hangat dan kondisi yang lembab. Laktosa anhidrat disimpan dalam wadah yang tertutup ditempat yang sejuk dan kering (Rowe et al., 2009).

Starch Adalah

Starch merupakan eksipien serbaguna terutama dalam formulasi padar sediaan oral yang digunakan sebagai pengikat, pengisi, dan disintegran. Bentuk pemerian dari Starch berwarna putih menyerupai fine, tidak berasa dan tidak berbau serta menyerupai bentuk butiran bulat yang sangat kecil. Starch juga digunakan dalam formulasi pada kapsul sebagai pengisi dan juga untuk meningkatkan aliran pada serbuk bahan obat. Pada konsentrasi 3-10% Starch dapat bertindak sebagai antiadheren dan lubrican pada proses pentabletan, serta pengisi pada kapsul. Pada konsentrasi 5-10% Starch digunakan sebagai pengikat pada metode granulasi basah. Rasio pengikat yang ditentukan oleh studi optimasi dengan menggunakan beberapa parameter seperti kerapuhan, kekerasan, waktu hancur dan laju disolusi obat (Rowe et al., 2009).

Starch pada konsentrasi 3-25% dapat berfungsi sebagai disintegrant pada pembuatan tablet. Pada konsentrasi 15% pada metode granulasi sangat diperlukan untuk menghindari masalah pada aliran dan segregasi. Kombinasi Starch dan Laktosa pada metode kompresi langsung dapat meningkatkan proses pentablettan dan waktu hancur tablet. Namun pada Starch yang tidak pregelatinized mempunyai kompresibilitas yang tidak baik dan cenderung meningkatkan kerapuhan tablet dan capping jika digunakan dalam konsentrasi yang tinggi. Starch mempunyai sifat yang elastis yang telah terbukti meningkatkan sifat pemadatan tablet. Kelarutannya praktis tidak larut dalam air dingin dan menjadi larut dalam air panas jika temperaturnya diatas temperatur gelatinisasinya (Rowe et al., 2009).

Starch stabil jika terlindung dari kelembapan yang tinggi. Kelarutan Starch secara fisik tidak stabil dan mudah dimetabolisme oleh mikroorganisme, oleh karena itu harus baru disiapkan bila menggunakan metode granulasi basah. Starch harus disimpan dalam wadah kedap udara di tempat yang sejuk dan kering. Starch tidak kompatibel dengan bahan oksidator yang kuat serta senyawa inklusi yang berwarna yang terbentuk dengan yodium (Rowe et al., 2009).

Microcrystalline Cellulose Adalah

Microcrystalline Cellulose mempunyai bentuk pemerian yang berwarna putih , tidak berbau, tidak berasa sera sebuk kristalnya terdiri dari partikel yang berpori. Bahan ini banyak digunakan dalam bahan tambahan dalam pembuatan formula obat, terutama sebagai pengisi maupun pengikat dalam tablet dan kapsul dengan kedua metode yaitu granulasi basah dan kompresi langsung. Selain penggunaanya sebagai pengisi maupun pengikat Microcrystalline Cellulose juga memiliki fungsi sebagai lubrikan maupun sifat disintegran yang sangat berguna dalam pembuatan tablet (Rowe et al., 2009).

Microcrystalline Cellulose digunakan sebagai absorbent dalam konsentrasi sekitar 20-90%. Jika sebagai antiadherent dengan konsentrasi antara 5-20%, disintegran sekitar 5-15%, serta sebagai pengisi pada tablet maupun kapsul pada konsentrasi sekitar 20-90% (Rowe et al., 2009). Untuk kelarutannya prakis tidak larut dalam air. Microcrystalline Cellulosesangat stabil pada bahan yang higroskopis serta disimpan dalam wadah yang tertutup pada tempat yang sejuk dan kering.Microcrystalline Cellulose tidak kompatibel dengan suatu bahan oksidator kuat (Rowe et al., 2009).

Sodium Starch Glycolate

Sodium Starch Glycolate secara luas digunakan sebagai disintegran pada kapsul dan formulasi tablet dalam produk farmasetika. Dan Sodium Starch Glycolate memiliki afinitas yang sangat baik untuk air dan mengembang saat terbasahi, kemudian membantu untuk merapuhkan atau menghancurkan matriks tablet (Banker et al., 1994). Sodium Starch Glycolate ini dapat digunakan dengan metode kompresi langsung dan granulasi basah  (Rowe et al., 2009). Konsentrasi pada formula sekitar 2-8 %, dimana konsentrasi yang paling optimum adalah 4% walaupun dalam beberapa kasus 2% adalah konsentrasi yang cukup untuk sebagai disintegran. Disintegrasi terjadi karena Sodium Starch Glycolate dapat dengan cepat menyerap air sekitar 200-300% yang diikuti dengan pengembanganyang cepat dan besar (Rowe et al., 2009).

Sodium Starch Glycolateyang mempunyai bentuk pemerian serbuk putih atau hampir seluruhnya putih, tidak berbau, tidak berasa, dan serbuk bebas mengalir. Menurut farmakope Eropa yang menyatakan bahwa eksipien ini terdiri dari granul oval atau sferis, diameternya berkisar 30-100 µm, dengan beberapa granul yang kurang sferis dengan ukuran diameternya 10-35 µm (Rowe et al., 2009). Sodium Starch Glycolate adalah sebuah pati kentang yang tertaut silang. Bahannya tersedia dari berbagai pabrik di bawah sejumlah besar nama dagang seperti Explotab, Primogel, dan Vivastar. Beberapa penelitian lebih lanjut pada beberapa batch dari tiga produk sodium starch glycolate (Explotab, Primogel, dan Explosol) menginformasikan bahwa terdapat perbedaan hasil inter-brand dan inter-batch, bagaimanapun dalam konteks waktu disintegrasi dan kompatibilitas dalam model formulasi, produk secara essensial sama (Edge et al., 2002). 

Efektivitas disintegran banyak dipengaruhi oleh adanya eksipien hidrofobik seperti lubrican. Peningkatan tekanan pada kompresi tablet tidak terlalu berpengaruh pada waktu hancur (Rowe et al., 2009). Tablet yang dibuat dari eksipien ini memiliki karakteristik penyimpanan yang baik. Sodium Starch Glycolate stabil jika disimpan dalam wadah tertutup yang kedap udara untuk melindungi eksipien ini dari variasi kelembaban dan suhu yang dapat menyebabkan caking. Sifat fisik Sodium Starch Glycolate adalah tidak berubah dalam kurun waktu 3-5 tahun jika eksipien ini disimpan pada temperatur dan kelembapan yang berubah-ubah (Edge et al., 2002). Sodium Starch Glycolate hanya memiliki inkompatibilitas bila digunakan bersamaan dengan asam askorbat (Rowe et al., 2009).

Karakter dari sistem penghantaran tablet cepat larut

• Mudah diberikan kepada pasien yang tidak dapat menelan, seperti orang tua, penderita stroke, pasien yang menderita gagal ginjal dan pasien yang menolak untuk menelan seperti pasien pediatrik, geriatrik dan psikiatrik.
• Tidak membutuhkan air untuk menelan sediaan, yang mana hal tersebut sangat nyaman untuk pasien yang sedang dalam perjalanan dan tidak memiliki air.
• Obat terdisolusi dan diabsorbsi secara cepat, yang mana akan menghasilkan onset yang cepat dari aksi.
• Beberapa obat diabsorbsi dari mulut, faring, dan esofagus ketika saliva turun menuju ke lambung. Hal ini akan menyebabkan bioavaibilitas obat meningkat.
• Absorbsi pregastrik dapat menghasilkan peningkatan bioavaibilitas dan peningkatan terapi sebagai hasil pengurangan dari efek yang tidak diinginkan.
• Rasa yang enak pada mulut sehingga membantu untuk merubah persepsi bahwa obat itu pahit pada anak-anak.
• Menghindari resiko tersedak pada pemberian oral sediaan konvensional yang mana akan meningkatkan keamanannya.
• Keuntungan pada beberapa kasus seperti saat mabuk, serangan alergi yang tiba-tiba atau batuk dimana onset obat yang sangat cepat dibutuhkan.
• Peningkatan bioavaibilitas, pada obat-obat yang tidak larut dan hidrofobik, terkait dengan disintegrasi dan disolusi yang cepat dari tablet ini.
• Stabilitas untuk waktu yang lama, sejak diproduksi hingga dikonsumsi, sehingga mengkombinasikan keuntungan stabilitas dari sediaan padat dan bioavaibilitas dari sediaan cair.

Oral Disintegrating Tablet ( ODT )

            Bentuk sediaan padat yang umum adalah tablet dan kapsul, bentuk sediaan ini, bagi beberapa pasien sulit untuk ditelan. Pasien harus minum air untuk menelan bentuk sediaan tersebut. Sering kali pasien merasa tidak nyaman dalam menelan sediaan padat konvensional seperti tablet ketika tidak ada air, dalam kondisi mabuk (kinetosis) dan keadaan batuk selama demam, kondisi alergi dan bronkitis (Sujatha et al., 2014). Untuk alasan itulah, domperidon dibuat menjadi tablet yang cepat larut dimulut dengan menggunakan superdisintegrant yang terdisintegrasi pada rongga mulut. Tablet ODT adalahbentuksediaanpadatdariobat yangditempatkan di mulut. Tablet tersebutakanlarutatauhancur di mulutdengancepattanpaadanyaair.

Tablet ODT(Oral Disintegrating Tablet) disebut juga dengan mouth-dissolving tablets, orodispersible tablets, quick-disintegrating tablets, fast dissolving tablet, rapid-dissolving tablets, porous tablets, quick melt tablets, dan rapid melt tablets.FDA mendefinisikanODT adalahbentuksediaaanpadat yang mengandungbahanobat,yang terdisintegrasisecaracepatdalambeberapadetikketikaditempatkan di ataslidah. (Swamivelmanickam, 2010). Jenis tablet ini dirancang agar segera hancur di dalam rongga mulut dalam waktu 75 detik atau kurang. 

Beberapa kriteria dari sistem penghantaran tablet ODT seperti tidak membutuhkan air untuk menelan, tetapi harus larut atau hancur dalam mulut dengan hitungan beberapa detik, harus kompatibel tanpa menggunakan penutupan rasa, mudah dibawa dengan memperhatikan faktor kerapuhannya, memiliki aseptabilitas pada mulut (tidak ada residu di dalam mulut setelah pemberian oral), memiliki sensitivitas yang rendah terhadap kondisi lingkungan seperti pada suhu dan kelembapan, pada pembuatan tabletnya mengikuti cara konvensional beserta peralatan kemasannya dengan biaya rendah (Debjit et al., 2009). Pendekatan dasar dalam pengembangan tablet ODT adalah dengan menggunakan superdisintegran seperti karboksi metil selulosa tertaut silang (crosscarmellose), sodium starch glycolate (primogel , explotab), Crosspovidone, dan lain-lain, yang dapat memberikan disintegrasi instan dari tablet setelah diletakkan pada lidah, obat akan dilepaskan pada saliva. Bioavaibilitas dari beberapa obat dapat meningkat terkait absorbsi pregastrik dari saliva yang mengandung obat yang terlarut. Jumlah obat yang terkena first pass metabolism akan berkurang jika dibandingkan dengan tablet konvensional.

Disintegran adalah bahan atau campuran bahan tambah untuk formulasi obat yang memfasilitasi kehancuran tablet atau isi kapsul menjadi partikel yang lebih kecil dan larut lebih cepat dibandingkan ada tidaknya disintegran. Sekelompok disintegrant disebut sebagai superdisintegrant, umumnya digunakan tingkat rendah dalam bentuk dosis padat, biasanya satu sampai 10% berat relatif terhadap total berat dosis unit. Contoh superdisintegrant adalah croscarmellose, crospovidone, dan sodium starch glycolate. Superdisintegran ini sangat dianjurkan untuk mengembangkan formulasi tablet atau kapsul terdisintegrasi cepat dan mudah melarutkan bahan tambahan lain dalam tablet (Edge et al., 2002).

x

Domperidone antiemetik

Domperidon merupakan antiemetik pilihan pertama di banyak negara. Antiemetik adalah obat yang dapat mengatasi muntah dan mual. Antiemetik diberikan kepada pasien yang mempunyai penyakit terhadap mabuk kendaraan dan efek sampingnya berupa analgesik opioid, anestetik umum dan kemoterapi terhadap kanker (Sujatha et al., 2014). Domperidone merupakan antagonis reseptor dopamin danterutama digunakan dalam pengobatan emesis.Dopamin mempunyai fungsi yaitu mengeblok secara spesifik pada reseptor dopaminyang disebabkan kecepatan gerak peristaltik pada gastrointestinal. Sehingga terjadinya pelepasan prolaktin, dan digunakan sebagai antiemetik yang mempunyai mekanisme dopaminergik. Domperidon menjadi obat antiemetik dengan mekanisme kerja menghambat aksi dopamin dengan menginhibisi dopamin pada reseptornya. Obat ini memiliki afinitas yang cukup kuat pada reseptor dopamin D2 dan D3 yang ditemukan dalam CTZ (Chemoreceptor Trigger Zone) yang berada pada bagian luar sawar darah otak yang berfungsi untuk meregulasi (mengatur) mual dan muntah (Sujatha et al., 2014). Domperidon tidak dapat menembus sawar darah otak sehingga tidak menimbulkan gangguan ekstrapirimidal dan lebih aman digunakan bila dibandingkan dengan menggunakan metoklopramid. Domperidon juga efektif dalam mengatasi gastroporesis, gastroesophageal pediatrik (muntah bayi), dan juga dapat mengontrol penyakit pada pasien parkinson (Sweetman, 2009).

    Saat digunakan secara peroral, Domperidon mengalami First Pass Metabolism pada lambung dan hepatik yang cukup ekstensif sehingga menghasilkan bioavaibilitas yang rendah (sekitar 15%). Walaupun domperidon dinyatakan lebih aman daripada metoklopramid namun pemberiannya tetap perlu mendapatkan perhatian khusus, karena domperidon memiliki efek samping dapat merangsang kadar prolaktin plasma yang jangka panjang dapat menyebabkan galaktore dan ginekomastia(Sweetman, 2009). Di samping itu, domperidon dilaporkan dapat menyebabkan efek samping seperti pada sistem jantung dan endokrin, pada sistem ekstrapirimidal. Domperidon tidak dianjurkan dengan penderita yang hipersensitif dengan domperidon, pada penderita yang kronis serta digunakan sebagai profilaksis rutin untuk mual dan muntah pasca operasi. Domperidoneharusdigunakandenganhati-hatijikadiberikan secara intravena, karena risiko aritmia, terutama pada pasien cenderung untuk aritmia jantung atau hipokalemi