PEPTIDE ( SEMAX & SELANK /Cеланк/Selanc ) EFEKTIVITASNYA SEBAGAI ANTIVIRUS

Spektrum obat antivirus tetap menjadi menjadi hal yang sangat penting pada saat ini. Sampai sekarang, penyakit virus, termasuk influenza, herpes, infeksi sitomegaloviral yang dapat ditularkan melalui cairan tubuh penderita, seperti air ludah, darah, atau urine. Penularan tersebut terjadi saat virus dalam keadaan aktif dan yang lainnya tersebar luas dan tidak terkontrol dengan baikinfeksi. Oleh karena itu, pengembangan antivirus baru yang aman sangat penting. Peptida merupakan salah satu dari kelas yang paling menjanjikan,  dari aktif secara fisiologis zat dan kandidat yang kurang dipelajari untuk pembuatan obat-obatan ini. Peptida praktis tidak memiliki sisi negatif efek karena mereka adalah zat endogen. Jadi,pengembangan obat antivirus baru berdasarkan peptida adalah tugas yang mendesak dan penting secara sosial.

Dengan adanya kemajuan pada proses sintesis peptida, para ilmuwan dapat dengan mudah mensintesis berbagai macam peptida yang memiliki perbedaan dalam hal komposisi dan urutan asam amino untuk meniru proses alam.  Peptida merupakan molekul yang terbentuk dari dua atau lebih asam amino. Jika jumlah asam amino masih di bawah 50 molekul disebut peptida, tetapi jika lebih dari 50 molekul disebut dengan protein. Asam amino saling berikatan dengan ikatan peptida. Ikatan peptida terjadi jika atom nitrogen pada salah satu asam amino berikatan dengan gugus karboksil dari asam amino lain. Peptida terdapat pada setiap makhluk hidup dan berperan pada beberapa aktivitas biokimia. Peptida dapat berupa enzim, hormon, antibiotik, dan reseptor.[1]

Antibodi adalah protein yang terlibat dalam sistem kekebalan tubuh. Protein ini mengenali senyawa atau bahan asing yang masuk kedalam tubuh disebut antigen, disingkat dari antibodi generator sebagai langkah awal untuk prosess eliminasi dan penjinakannya. Salah satu contohnya adalah protein limfosit-antigen yang bersama-sama dengan reseptor toll-like mengenali dan menagikat lipopolisakarida yang berasal dari bakteri. Contoh lainnya adalah interferon (IFN) yang dilepasakan oleh tubuh sebagai respons terhadap pendeteksi virus, bakteri, parasit atau sel tumor, dan tumor necrosis factor (TNF) yang terlibat dalam prosess apoptosis (kematian sel).

 

METODE PENULISAN

Metode yang digunakan adalah review jurnal (studi pustaka) terhadap efektivitas peptide terhadap antivirus

 

JURNAL

Semax as a Universal Drug for Therapy and Research

Yang menarik adalah pengembangan obat peptida yang tidak berbahaya yang dapat merangsang kekebalan tubuh. Senyawa semacam itu dapat digunakan baik sebagai zat antivirus dan sebagai onkoprotektor. Diketahui bahwa berbagai subtipe sel T dicirikan oleh produksi sitokin tertentu yang memediasi sejumlah respons spesifik dalam sel yang berbeda. Fungsi normal sistem kekebalan tubuh dibangun di atas keseimbangan berbagai subtipe sel T, termasuk limfosit Th1 dan Th2, dimana fungsi dari Sel TH1 berperan dalam mengaktifkan makrofag untuk meningkatkan kapasitasnya dalam menghancurkan bakteri terfagosit dan Sel TH2 Th2 memproduksi IL-4 dan IL-5. Berdasarkan pada produksi setara dari pengatur sitokin yang sesuai, yang, dalam banyak kasus, untuk menentukan perjalanan dan hasil penyakit.

Perbandingan efek dipeptida in vitro dan in vivo pada sintesis sejumlah sitokin (IFNα, IFNγ, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-8, IL-10, IL -12, IL-18, TNFα) pada tingkat transkripsi dan produksi mereka mengungkapkan sejumlah pola fungsional (Andreeva et al., 2011). Hampir semua dipeptida memiliki aktivitas antivirus terhadap patogen yang diteliti (virus herpes simpleks, influenza A H3N2, virus ensefalomiokarditis) dengan berbagai tingkat. Ini dijelaskan ketika mempelajari induksi respon sitokin di bawah pengaruh peptida dalam norma dan dalam kondisi infeksi virus in vitro. Namun, data yang diperoleh secara in vivo lebih mencirikan aktivitas antivirus peptida yang disintesis. Fragmen minimal dengan sifat antivirus adalah dipeptida Thr ‒ Lys dan Gly ‒ Pro. Pada saat yang sama, dipeptide Gly-Pro memiliki aktivitas antivirus yang lebih besar. Dengan demikian, konsep kemungkinan mengisolasi fragmen minimal yang memiliki aktivitas antivirus dikonfirmasi, yang memungkinkan konstruksi terarah peptida obat baru yang cocok untuk mencegah penyakit.

  

 

MENURUT JURNAL

A New Generation of Drugs: Synthetic Peptides Based on Natural Regulatory Peptides

 

Review ini berfokus pada pertimbangan dua peptida pengatur sintetis, Semax dan Selank, yang merupakan dasar untuk pembuatan obat baru yang digunakan secara efektif dalam pengobatan berbagai penyakit pada sistem saraf. Analog sintetik dari hormon adrenokortikotropik 4 - 10 fragmen (ACTH4-10) Semax adalah agen pelindung saraf yang kuat yang sangat efektif sebagai terapi untuk stroke. Selank disintesis berdasarkan tuftsin imunomodulator alami dimana tufsin adalah tetrapeptida (Thr-Lys-Pro-Arg) yang terletak di domain-F (bagian dari molekul antibodi yang melaksanakan aktivitas biologis (eksekutif) dari kelas antibodi bersangkutan demi menggerakkan sistem kekebalan) dari rantai berat imunoglobulin G dan Ini memiliki efek imunostimulan. Selank adalah anxiolytic kuat yang digunakan sebagai terapi untuk gangguan kecemasan umum dan neurasthenia tanpa efek penenang dan relaksasi otot. Ulasan ini menyajikan hasil penelitian yang bertujuan mempelajari pengaruh peptida ini pada transkripom sel otak.

Regulator Peptida (RP)  adalah regulator biologis endogen universal untuk fungsi seluler dalam tubuh. Mereka adalah bagian dari sistem yang paling rumit dari molekul pensinyalan khusus, yang fungsi utamanya adalah integrasi sistem saraf, endokrin, dan sistem kekebalan tubuh untuk membentuk kesatuan fungsional yang bersatu.

Semax (H-Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro-OH) adalah analog sintetis dari fragmen hormon adrenokortikotropik 4-10 (ACTH4-10). Ini menunjukkan sifat-sifat neuroprotektif dan nootropik yang berbeda dan merupakan dasar untuk sejumlah obat yang digunakan dalam praktek klinis untuk pengobatan penyakit SSP (stroke otak iskemik, ensefalopati discirculatory, atrofi saraf optik, dll.) Dan untuk meningkatkan kemampuan beradaptasi dalam kondisi ekstrem. pada orang sehat.

Selank (H-Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro-OH) adalah analog sintetik dari fragmen pendek rantai berat imunoglobulin G manusia (tuftsin). Ini menunjukkan efek anti ansietas dan nootropik. Obat berdasarkan Selank digunakan dalam terapi untuk gangguan kecemasan umum dan neurasthenia dan untuk meningkatkan kemampuan beradaptasi dalam kondisi ekstrem pada orang sehat.

In vivo, tuftsin dikirim ke sel yang memiliki reseptor spesifik sebagai bagian dari kompleks "antigen-antibodi". Aktivitas biologis utama tuftsin pada sistem imun non spesifik pada bagian seluler yang terdiri dari aktivasi fagositosis oleh granulosit dan makrofag. Ini juga mengaktifkan pinocytosis, meningkatkan aliran pernapasan sel-sel fagosit (sehingga merangsang aktivitas bakterisidal mereka), menghancurkan sel-sel neoplastik, dan mempengaruhi pembentukan antibodi. Tuftsin merangsang pembentukan radikal superoksida dan nitroksida oleh makrofag, yang mengarah pada peningkatan kapasitas pencernaan mereka. Eksperimen in vivo menunjukkan bahwa tuftsin menginduksi aktivitas antibakteri yang kuat tanpa toksisitas yang jelas. Ini meningkatkan aksi sitotoksik limfosit T dan dapat merangsang sintesis antibodi.

Dibandingkan dengan molekul tuftsin asli, efek produk akhir, Selank, pada sistem kekebalan tubuh lebih lemah; Namun, peptida ini memiliki dampak yang kuat dan tahan lama pada SSP. Aktivitas antivirus Selank terhadap virus influenza A (H3N2) dipelajari menggunakan sistem in vitro dan in vivo. Kedua sistem mengungkapkan adanya efek antivirus untuk obat tersebut. Penelitian Selank in vivo menginduksi ekspresi gen IFNα, tanpa mempengaruhi ekspresi gen Il4, Il10, dan TNFα. Mekanisme yang mendasari aksi antivirus Selank mungkin terkait dengan kemampuannya untuk memodulasi keseimbangan sitokin Th1 / Th2.

 Uji klinik, ditunjukkan bahwa Selank benar-benar menghambat ekspresi gen IL6 (peningkatan level IL6 mRNA diamati pada pasien yang menderita penyakit neurologis) pada pasien dengan gangguan kecemasan umum dan neurasthenia, sedangkan itu tidak berpengaruh signifikan pada ekspresi gen ini pada pasien sehat. Sebuah studi in vivo tidak menemukan induksi sitokin yang jelas setelah pemberian Selank. Kecukupan respon imun terhadap stimulus antigenik ditentukan oleh keseimbangan antara respon yang diperantarai sel (Th1) dan humoral (Th2). Perubahan signifikan dalam keseimbangan Th1 / Th2 diamati pada kedua kelompok pasien. Indeks limfositik menurun secara signifikan sebagai hasil dari terapi Selank. Sebaliknya, Selank memiliki efek sebaliknya pada indeks monosit. Dinamika perubahan ini menunjukkan korelasi terbalik yang signifikan, yang secara jelas menyiratkan pengembangan serangkaian reaksi pertahanan yang bertujuan untuk mencegah efek negatif interferon pada jaringan saraf dan menjaga respon imun yang dimediasi sel aktif [180].

Penelitian telah menunjukkan bahwa glyproline memiliki aksi fisiologis tertentu. Dengan demikian, diharapkan bahwa peptida pengatur sintetis, seperti Semax dan Selank, memiliki sifat fisiologis hibrid yang menggabungkan sifat-sifat komponen struktural mereka. Studi tentang sifat antivirus dari fragmen struktural peptida Selank memungkinkan pemilihan Gly-Pro sebagai sekuens asam amino minimum (pharmacophore) yang memiliki efek antivirus yang nyata. Di antara fragmen Selank yang diteliti, tetrapeptide Arg-Pro-Gly-Pro menunjukkan aktivitas antivirus tertinggi terhadap virus influenza manusia A / Aichi2 / 68 (H3N2), virus influenza B / Ohio01 / 05 manusia, virus flu burung ( H5N1), virus herpes simpleks tipe 1 dan 2 (HSV-1 dan HSV-2), cytomegalovirus (CMV), dan virus murine encephalomyocarditis (EMCV) [182]

Menurut hasil studi praklinis dan klinis Semax dan Selank, dapat disimpulkan bahwa kedua peptida aman dan sangat efektif, dan bahwa obat yang berasal dari mereka efektif untuk pengobatan pasien dengan patologi berbeda dari SSP, serta untuk pencegahan penyakit-penyakit ini dan peningkatan stres pada orang sehat. Namun, mengingat bahwa spektrum penuh aktivitas biologis dan mekanisme aksi peptida ini tidak sepenuhnya dipahami, dapat diasumsikan bahwa potensi terapi obat yang berasal dari Semax dan Selank belum habis.

        Upaya penelitian intensif telah bertujuan mempelajari pengaruh Semax pada kondisi patologis yang tidak terkait dengan kerusakan pada sistem saraf. Sebagai contoh, percobaan yang dilakukan dengan menggunakan hewan laboratorium telah menunjukkan efek positif Semax pada perjalanan pankreatitis akut pada tikus. Suntikan intraperitoneal tunggal obat dengan dosis 100 μg / kg mengurangi tingkat kematian hewan, hiperfermentasi, aktivasi peroksidasi lipid, dan permeabilitas pembuluh darah, dan meningkatkan sirkulasi mikro dan mempercepat penyembuhan zona perusakan pankreas. Studi tentang efek Semax pada berbagai model ulserasi menunjukkan efek antiulcer yang nyata dari obat.

Para penulis menyarankan bahwa Semax, terutama dalam kombinasi dengan heparin, mungkin merupakan agen antitrombotik yang menjanjikan. Pemberian semax intranasal berulang dengan dosis 1000 μg / kg dalam keadaan hiperkoagulasi yang disebabkan oleh stres imobilisasi dengan berbagai tingkat menghasilkan efek antistress pelindung yang kuat, yang merangsang sistem antikoagulasi. Selank dan produk degradasinya secara biologis juga memiliki sifat antikoagulan, depibrimerisasi fibrin, dan antiplatelet, dan tidak menyebabkan komplikasi perdarahan, bahkan dalam kasus overdosis. Oleh karena itu, bersama dengan penggunaannya sebagai obat anxiolytic dan nootropic untuk pengobatan gangguan kecemasan umum dan neurasthenia, Selank juga dapat digunakan untuk meningkatkan sifat reologi darah dalam banyak penyakit kardiovaskular, gangguan sirkulasi darah, diabetes, dan aterosklerosis [220] ]

 JURNAL

Antiviral Properties of Structural Fragments of the Peptide Selank

Di antara sekuens ini, tripeptide Pro-Gly-Pro telah terbukti efektif. Kami mempelajari terminal-C urutan Pro-Gly-Pro ini sebagai kelompok pelindung kandidat ketika kami mensintesis peptida yang digunakan sebagai dasar untuk pengembangan beberapa obat, termasuk Semax dan Selank. Dengan demikian, efek Semax sekitar 20 kali lebih lama dibandingkan dengan analog alami ACTH4-10. Demikian pula, Selank memiliki tindakan yang berkepanjangan dibandingkan dengan analog alami taftsin.

Studi eksperimental terbaru telah menunjukkan bahwa glyproline (GPs), pertama-tama Pro-Gly-Pro, juga memiliki efek fisiologis spesifik. Atas dasar data ini, peptida seperti Semax dan Selank dihipotesiskan memiliki sifat fisiologis hibrid. Sebagai contoh, Semax terdiri dari fragmen ACTH4-7, yang mempengaruhi fungsi kognitif, dan fragmen Pro-Gly-Pro dengan sifat neuroprotektif. Selank peptida menggabungkan sifat neuroprotektif dan imunotrofik taftsin dan aksi neuroprotektif Pro-Gly-Pro. Selank telah terbukti memiliki aktivitas antivirus. Selank menginduksi sekresi interferon yang melindungi kultur sel dari efek sitopatologis virus. Selank telah menunjukkan aktivitas antivirus terhadap virus influenza A / Aichi / 1/68 strain H3N2, infeksi herpes eksperimental yang diinduksi oleh HSV-2, dan ensefalomiokarditis viral eksperimental. Di sini, kami menyajikan data tentang pemilihan sekuens asam amino minimal atau farmakofor yang bertanggung jawab atas efek antivirus Selank.

Atas dasar konsep yang disebutkan di atas, kami melakukan studi struktural dan fungsional kami urutan peptida dan studi biologis efeknya in vitro dan in vivo, dipilih dari mereka urutan paling menjanjikan dalam hal efek antivirus diarahkan mereka, dan mengembangkan obat baru. Sesuai dengan pendekatan ini, kami mensintesis 17 peptida baru. Struktur fragmen Selank dibuat setelah pembelahan berurutan asam amino N- dan C-terminal dan sintesis berbagai sekuens yang homolog (fungsi yang berbeda dengan dasar yang sama)  dengan taftsin atau Pro-Gly-Pro. Selain itu, kami memeriksa fragmen Selank dengan asam amino C-terminal yang berbeda dan berbagai glyprolines homolog dengan urutan Selank.

Peptida ini sudah digunakan dalam praktik klinis. Menjadi peptida hibrida yang terdiri dari fragmen ACTH4-7 dan tripeptida Pro-Gly-Pro, Semax homolog dengan Selank karena keberadaan tripeptide Pro-Gly-Pro. Dalam percobaan in vitro dan in vivo sebelumnya, kami menunjukkan sifat antivirus Selank. Sementara sifat antivirus Selank terkait dengan urutan Pro-Gly-Pro, Semax dan peptida lain yang mengandung urutan ini harus memiliki sifat antivirus juga. Semua studi biologi tentang aktivitas antivirus peptida yang disintesis dilakukan sesuai dengan rekomendasi metode untuk studi tentang aktivitas antivirus spesifik dari persiapan farmakologis. Kami memperkirakan aktivitas antivirus peptida pada konsentrasi 10^-6 M. Kami menggunakan peptida sebagai sarana untuk pencegahan segera, dengan peptida yang diberikan bersamaan dengan infeksi virus, serta obat pencegahan yang diberikan sebelum infeksi virus, dan untuk orang yang dirawat, ketika peptida diberikan setelah infeksi virus. Kami melakukan penelitian ini dengan menggunakan virus influenza manusia A / Aichi 2/68 strain H3N2 yang menginfeksi strain sel yang dikultur dari fibroblast ginjal gali (MDCK); virus flu burung

Tabel Spektrum aktivitas antivirus peptida dalam kultur sel

 

Tabel. Kelangsungan hidup tikus yang terinfeksi virus ensefalomiokarditis setelah pengobatan peptida                 

 

(H5N1) diperoleh selama epizooty di antara unggas di Novosibirsk oblast pada Juli 2005, yang ditambahkan ke kultur sel ginjal embrionik babi (PEKC); virus influenza manusia B / Ohio 01/05 ditambahkan ke budaya MDCK; tipe 1 dan 2 herpes simplex virus (HSVs) ditambahkan ke kultur sel ginjal monyet hijau Afrika (VERO); cytomegalovirus (CMV) ditambahkan ke kultur sel fibroblast paru manusia embrionik (EHLF); dan virus tikus ensefalomiokarditis (MEMC), yang digunakan secara in vivo.

Aktivitas antivirus yang lebih tinggi dari peptida dibandingkan dengan obat antivirus yang dikenal digunakan sebagai kriteria efek antivirus mereka. Data in vitro kami menunjukkan bahwa hampir semua peptida yang diteliti memiliki aktivitas antivirus yang signifikan, yang bergantung pada konsentrasi peptida dan waktu pemberian. Sebagai aturan, efek antivirus dari peptida ini lebih tinggi daripada obat yang digunakan untuk perbandingan. Peptida dengan efek antivirus yang signifikan memiliki Prolin dan Glisin pada C termini. Urutan terpendek dengan efek antivirus berbeda yang sebanding dengan pembanding adalah Gly-Pro peptide. Studi tentang sifat antivirus peptida in vivo mendukung data in vitro kami secara umum. Kami juga mempelajari survival tikus yang terinfeksi virus encephalomyocarditis setelah perawatan dengan peptida. Data dari percobaan in vivo disajikan pada Tabel di atas. Telah ditunjukkan bahwa fragmen Selank terpendek dengan sifat antivirus adalah peptida Gly-Pro.

Dengan demikian, konsep kami merancang peptida baru dengan sifat antivirus yang diinginkan memungkinkan kami untuk memilih urutan asam amino terpendek dari fragmen struktural Selank, yang memungkinkan untuk memilih peptida baru yang cocok untuk pengobatan sejumlah penyakit penting secara sosial, seperti influenza, infeksi herpes, dan sitomegalovirus.

 

JURNAL

Ex Vivo Screening of Prospective Peptide Drugs: New Approaches

Subtipe sel T baru-baru ini telah ditemukan, yang telah mengubah konsep kami tentang regulasi imun dan patologi. Subtipe sel T yang berbeda (Th1, Th2, Th17, Treg) menghasilkan sekelompok sitokin yang memediasi serangkaian reaksi spesifik dalam sel yang berbeda, seperti sel dendritik, keratinosit, sel epitel, eosinofil, sel harus, fibroblast, dan neutrofil. Dalam karya ini kami membatasi diri pada studi tentang spektrum sitokin sel mononuklear darah perifer (PBMC), karakteristik terutama dari sel Th1 dan Th2. Hal ini terkait dengan fakta bahwa Th1 dan Th2 termasuk dalam sitokin yang paling baik dipelajari,  mereka mengendalikan arah respons imun dan dapat berfungsi sebagai indikator peningkatan resistensi tubuh dan sel-selnya terhadap infeksi bakteri atau virus.

Diketahui bahwa limfosit Th1 menghasilkan γ interferon dan merangsang imunitas seluler; Limfosit Th2 menghasilkan interleukine IL 4, IL 5 dan IL 13 dan mengaktifkan kekebalan humoral; Limfosit Treg mengeluarkan IL 10 dan mengubah faktor pertumbuhan TGF β dan menekan respon imun; Limfosit Th17 adalah ditandai dengan ekspresi IL 17, IL 6, faktor nekrosis tumor TNFα dan IL 22 dan memainkan peran penting dalam pengembangan patologi autoimun. Sel B mensintesis α interferon (IFN α), IL 1β, dan IL12; monosit / makrofag mensintesis IL 8, IL 18, dan TNF α. Karena itu, fungsi normal sistem kekebalan tubuh didasarkan pada keseimbangan berbagai subtipe sel T, termasuk limfosit Th1 dan Th2, berdasarkan produksi seimbang dari masing-masing sitokin pengatur, yang dalam banyak kasus menentukan perjalanan dan hasil penyakit [ 3–5]. Aktivasi Th1 yang memproduksi IFN γ mengarah pada stimulasi fungsi limfosit T dan makrofag dan pada respon imun yang berkembang sesuai dengan tipe seluler, yang memainkan peran perlindungan kunci terhadap agen intraseluler, termasuk virus. Disintesis pada fase awal infeksi virus, IFNα berpartisipasi dalam aktivasi Th1 dan mampu menginduksi tidak hanya peningkatan ekspresi IL 12, tetapi juga untuk mengubah Th0 dari sintesis sitokin Th2 ke Th1. Diferensiasi limfosit Th0 menjadi Th1 diatur oleh IL12 [4, 5].

Di sini, kami melaporkan data pertama tentang efek heptapeptide Met– Glu-His-Phe – Pro-Gly – Pro (semax) dan sekelompok peptida yang merupakan fragmen struktural dari heptapeptide Thr-Lys-Pro-Arg-Pro –Gly – Pro (selank) pada aktivitas fungsional sistem imun

Kami sebelumnya menunjukkan sifat imunomodulasi dan antivirus dari heptapeptide Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro (selank). Ini adalah dasar untuk pencarian farmakopore yang bertanggung jawab atas sifat-sifat ini dan untuk membuat peptida baru berdasarkan efek anti-infeksi. Tugas yang paling penting adalah untuk mengisolasi farmakope yang bertanggung jawab untuk sifat anti-infeksi dan imunomodulasi dari sekuens asam amino heptapeptide Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro dan untuk membuat berdasarkan kandidat untuk persiapan obat baru. Kandidat peptida yang menunjukkan aktivitas antivirus maksimal dalam percobaan in vitro dan in vivo awal dipilih untuk penelitian kami. Kami menggunakan cycloferon dan ridostin, imunomodulator yang terkenal dan dipelajari dengan baik, sebagai obat referensi.

Tabel 1. Perubahan dalam sintesis mRNA dari sitokin dalam sel darah sukarelawan sehat setelah memengaruhi yang terakhir dengan peptida ex vivo

 

 Untuk mencapai tugas-tugas ini, kami menggunakan metode biologis yang dikembangkan sebelumnya penambahan interferon state (state IFN)  untuk memperkirakan secara ex vivo potensi efek pencegahan dan terapi peptida disintesis dalam sel darah sukarelawan sehat, pasien hepatitis C, influenza pasien, pembawa virus herpes dan infeksi sitomegalovirus, serta pada tuberkulosis, klamidosis dan mikoplasmosis. Semua investigasi pada aktivitas modulasi sitokin dari peptida yang disintesis dilakukan secara ex vivo sesuai dengan pedoman metodologis menggunakan model sel mononuklear darah tepi pasien. Kami mempelajari tingkat ekspresi gen dari 11 sitokin berbeda (IFN α, IFN γ, IL 1β, IL 2, IL 4, IL 6, IL 8, IL 8, IL 10, IL 12, IL 18, dan TNF α), yang dinilai dengan laju sintesis mRNA menggunakan transkripsi balik dan reaksi rantai polimerase (RT-PCR) . Kelompok utama yang darahnya diselidiki adalah 30 pasien dengan TB yang didiagnosis, 50 pasien klamidosis, 50 pasien dengan diagnosis mikoplamosis (Mycoplasma pneumonia dan / atau Mycoplasma hominis), 50 pasien dengan virus hepatitis C (VHC), 60 pasien dengan herpes genital, 30 pasien dengan infeksi sitomegaloviral, 30 pasien influenza dan 120 sukarelawan yang tampaknya sehat pada usia  (18 hingga 35 tahun).

Investigasi yang dilakukan menunjukkan bahwa peptida yang diteliti mengubah ekspresi mRNA dari spektrum sitokin yang diproduksi oleh sel-sel imunokompeten manusia dalam eksperimen ex vivo. Tabel 1 menunjukkan data tentang perubahan sintesis mRNA dalam PBMC sukarelawan sehat yang diobati dengan peptida ex vivo. Telah ditunjukkan bahwa peptida Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro (semax), Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro (selank) dan Thr-Lys-Pro ex vivo memengaruhi ekspresi gen sitokin yang diproduksi oleh Th1. Peptida Arg – Pro – Gly – Pro dan Pro – Gly – Pro mengubah sintesis mRNA sitokin disintesis oleh Th1 dan mono cytes / makrofag. Peptida Pro-Arg-Pro-Gly-Pro, Lys-Pro-Arg mengubah ex vivo transkripsi sitokin yang disintesis oleh Th1 dan Th2. Saat menggunakan peptida Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro (semax) dan Thr-Lys-Pro-Arg, penekanan atau aktivasi gen ex vivo diamati untuk sitokin yang disintesis oleh Th1, Th2, dan monosit / mac rophages. Peptida Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro dan Gly-Pro menyebabkan ex vivo perubahan ekspresi gen sitokin yang disintesis terutama oleh Th2. Peptida Thr-Lys-Pro-Gly-Pro, Thr-Lys, dan Arg-Pro mempengaruhi sintesis pada level transkripsi sitokin yang disintesis oleh Th2 dan monosit / makrofag.  

Kami dapat mengantisipasi bahwa peptida yang menyebabkan ekspresi gen dalam sitokin Th1 akan mengaktifkan imunitas seluler dan secara umum berkhasiat dalam pencegahan atau pengobatan infeksi yang disebabkan oleh virus dan parasit intraseluler lainnya. Dapat dibayangkan bahwa peptida yang mengaktifkan gen sitokin Th2 akan merangsang imunitas humoral dan mungkin berkhasiat pada infeksi yang disebabkan oleh agen ekstraseluler. Namun, kedua jenis respon imun ini dapat terganggu (diubah) pada banyak penyakit.

Data kami adalah yang pertama menunjukkan bahwa peptida yang diteliti dapat berbeda mempengaruhi sintesis mRNA sitokin yang diproduksi oleh sel imunokompeten berbeda dalam sel darah sukarelawan sehat. Aktivasi sistem kekebalan dikontrainasi pada beberapa penyakit, sedangkan sintesis berlebihan beberapa sitokin (IL 4, IL 10, IFN γ, dan IL 2) dapat berfungsi sebagai indikator eksaserbasi. Oleh karena itu, peptida yang diteliti (seperti Arg-Pro-Gly-Pro dan Pro-Gly-Pro) menekan transkripsi IL 4, IL 10, IFN γ mungkin menjanjikan untuk mengobati penyakit autoimun (multiple sclerosis, alergi , dll.).

Tabel 2 Potensi kemanjuran peptida ex vivo pada sukarelawan sehat, pasien dengan hepatitis C, herpes genital, klamidosis, mikoplasmosis, tuberkulosis, influenza, ARVI dan pasien dengan infeksi CMV.

 

 

Data ini memungkinkan kami untuk menyarankan bahwa, dalam aplikasi klinis, di samping peningkatan seluler secara langsung dalam kasus perubahan spektrum sitokin yang diproduksi, peptida yang diteliti juga dapat mengaktifkan kekebalan anti infeksi. Berasal dari data yang diperoleh yang menunjukkan kemampuan peptida yang diteliti untuk mengubah secara ex vivo ekspresi gen dalam sitokin dalam PBMC pasien, dimungkinkan untuk memilih peptida yang menjanjikan secara klinis yang mungkin manjur pada penyakit menular. Sebagai contoh, dalam aktivitas anti infeksi pada klamdidiasis dapat menjadi karakteristik peptida Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro (selank) efikasi mencapai 80%, Pro-Arg-Pro-Gly-Pro, Pro-Gly-Pro, dan Gly –Pro – Gly – Pro, Gly – Pro – Gly; dalam mikoplasmosis efikasi nya 60% , peptida Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro (selank), Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro, Pro-Arg-Pro-Gly-Pro, Pro-Gly-Pro, dan Gly – Pro – Gly; pada TBC, Thr – Lys – Pro – Arg – Pro – Gly – Pro (selank), Thr – Lys – Pro – Gly – Pro, Lys – Pro-Arg-Pro-Gly – Pro, Pro-Gly – Pro, dan Gly –Pro – Gly.

Untuk mengkonfirmasi hal ini, peptida yang disintesis dipelajari dalam PBMC pasien dengan penyakit menular (TBC, klamidosis, mikoplasmosis, virus hepatitis C, influenza, infeksi herpes dan sitomegaloviral).

Efek terapi potensial dari peptida yang disintesis dipelajari dengan metode biologis (status IFN yang diperluas). yang mengkonfirmasi kebenaran saran kami. Data ini diberikan pada Tabel 2, yang menunjukkan efek terapi potensial ex vivo (persentase dari jumlah subyek sehat dan pasien yang diperiksa) dari peptida yang diteliti, dibandingkan dengan imunomodulator ridostin dan cycloferon yang terkenal dan populer. Telah dibuktikan bahwa pasien klamidiosis mengembangkan resistensi seluler terhadap peptida yang terdaftar di atas, yang disertai dengan potensi anti infeksi sel darah dan tubuh yang meningkat secara keseluruhan dalam 60-80% kasus. Pada pasien dengan infeksi mycoplasmosis persiapan yang dipilih menunjukkan maksimum efek terapi potensial pada 45-60% kasus. Ini adalah peptida terpilih yang memiliki aktivitas terapi potensial pada 50-70% kasus TB.

Mengenai penyakit virus, peptida Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro (selank), Pro-Arg-Pro-Gly-Pro, Pro-Gly-Pro dan Lys-Pro-Arg dapat digunakan dalam terapi kompleks virus hepatitis C, karena dalam PBMC pasien persiapan ini merangsang sintesis mRNA dalam sitokin yang diproduksi oleh Th1 yang membantu menekan reproduksi agen dan menghilangkannya. Pada influenza dan infeksi virus pernapasan akut (ARVI) efek potensial diindikasikan untuk peptida Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro (selank), Thr-Lys-Pro-Gly-Pro, Arg-Pro-Gly –Pro, Thr – Lys – Pro, Lys – Pro – Arg dan Gly – Pro – Gly – Pro; dalam herpes untuk peptida Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro (selank), Thr-Lys-Pro-Gly-Pro, Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro, Pro-Arg-Pro- Gly – Pro, Arg – Pro – Gly – Pro, Pro – Gly – Pro, Thr – Lys – Pro, Gly – Pro, Gly – Pro – Gly – Pro dan Gly – Pro-Gly; pada infeksi CMV untuk peptida Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro (selank), Thr-Lys-Pro-Gly-Pro, Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro, Arg-Pro-Gly –Pro, Pro – Gly – Pro, Thr – Lys – Pro, Lys – Gly – Pro, Arg – Pro dan Gly – Pro. Meningkatnya produksi sitokin Th2 dalam hal persistensi virus dari proses dan / atau perkembangan penyakit kronis adalah salah satu mekanisme yang mengarah pada kelainan dalam respon imun yang memadai pada VHC, influenza dan ARVI, herpes genital dan infeksi CMV. Oleh karena itu, peptida yang membantu mengatur keseimbangan Th1 / Th2 dapat memiliki khasiat terapeutik pada penyakit-penyakit di atas.

Berdasarkan data Tabel 2, kita dapat memperoleh persentase kasus (dari jumlah subyek yang diselidiki) di mana peptida yang diteliti mungkin berkhasiat untuk mengobati pasien dengan penyakit menular.

KESIMPULAN PADA REVIEW JURNAL INI

1.      Petptida pada semax maupun pada selank miliki senyawa antivirus yaitu pada dipeptide thr-lys dan Gly-Pro yang memiliki aktivitas anti virus

2.      Pada selank memang memiliki efektivitas dari antivirus yang lebih baik dari semax karena berasal dari analog sintetik dari fragmen pendek rantai berat imunoglobulin G manusia (tuftsin) Ini memiliki efek imunostimulan. Dan tufsin berasal dari  tetrapeptida (Thr-Lys-Pro-Arg) yang terletak di domain-F (bagian dari molekul antibodi yang melaksanakan aktivitas biologis (eksekutif) dari kelas antibodi bersangkutan demi menggerakkan sistem kekebalan tubuh

3.      Pada selank lebih banyak digunakan untuk terapi  gangguan kecemasan umum dan neurasthenia tanpa efek penenang dan relaksasi otot, yang dimana ini sangat erat hubungannya dengan psikoneuroimunologi, dengan mekanisme apabila  orang yang cemas atau steress dapat melepaskan  hormone steroid dan hormone cortisol. Selanjutnya cortisol memobilisasi aktifitas hampir semua sistem homeostasis salah satunya adalah , sistem imun. Apabila menekan fungsi imun pada sebagian sistem imun, sehingga sel imun spesifik seperti leukosit dan sitokin mengalami reposisi, sehingga Penekanan T helper (Th1) dan peningkatan T helper (Th2) Terjadi disregulasi neurohormon yang berekspresi dengan supresi respon imun anti tumor , Sel tersebut dikirimkan ke bagian tubuh yang paling berisiko luka atau terkena infeksi, seperti kulit dan kelenjar limfe. Dalam hal ini sering disebut dengan paradox cortisol. Sehingga penggunaan selank bekerja sinergis menrunkan kecemasan dan stress sehingga dapat meningkatkan daya tahan tubuh.

4.      Pada penelitian in Vivo Selank yang berasal dari tuftsin , sel yang memiliki reseptor spesifik sebagai bagian dari kompleks "antigen-antibodi". Aktivitas biologis utama tuftsin pada sistem imun non spesifik pada bagian seluler yang terdiri dari aktivasi fagositosis oleh granulosit dan makrofag. Ini juga mengaktifkan pinocytosis, meningkatkan aliran pernapasan sel-sel fagosit (sehingga merangsang aktivitas bakterisidal mereka), menghancurkan sel-sel neoplastik, dan mempengaruhi pembentukan antibodi.

5.      Dalam percobaan in vitro dan in vivo sebelumnya, kami menunjukkan sifat antivirus Selank terkait dengan urutan Pro-Gly-Pro, Semax dan peptida lain yang mengandung urutan ini harusnya juga memiliki sifat antivirus.

6.      Pada jurnal Antiviral Properties of Structural Fragments of the Peptide Selank peptida dengan efek antivirus yang signifikan memiliki Prolin dan Glisin yang di tunjukkan dengan hasil penelitian survival tikus yang terinfeksi virus encephalomyocarditis setelah perawatan dengan peptida

7.      Pada penelitian lanjutan yang menjukkan bahwa peptida yang diteliti dapat mengubah mRNA dari spektrum sitokin  adalah Peptida Arg – Pro – Gly – Pro dan Pro – Gly – Pro mengubah sintesis mRNA

8.      Dari hasil penelitian ex vivo dengan pembanding terapi dengan Ridostin dan Cycloferon , pada Peptide Selank menunjukkan angka yang lebih dari 50% efektivitas nya pada pasien Hepatitis- C 60% , genitas Herpes 60% , clamdidiasis 80% , mycoplasmosis 60% , dan tuberculosis 60%.

9.      Semax dan Selank menunjukkan efektifitasnya pada pasien Chlamdidiasis.

Dengan demikian, kami dapat menyarankan bahwa, di samping kemungkinan peningkatan langsung dalam resistensi sel terhadap infeksi, sebagai akibat dari perubahan dalam spektrum sitokin, peptida yang diteliti dapat mengaktifkan kekebalan anti infeksi di bawah kondisi klinis. Data yang diperoleh menunjukkan kemungkinan menggunakan peptida di atas untuk pencegahan dan terapi terpadu sejumlah infeksi asalkan sensitivitas seluler individu diketahui dan obat yang optimal dipilih.

by : HP. Hadi